Immunreaksjon på kosmetisk hyaluronsyrefiller
Fråga: En pasient har fått en forsinket granulomatøs inflammasjon som respons på injeksjon av kosmetisk hyaluronsyrefiller i ansikt og på hals. Pasienten har utbredte lymfoide infiltrater i underhuden som er kosmetisk skjemmende, og sakte voksende. Hvor hyppig forekommende er en slik immunreaksjon på kosmetisk hyaluronsyrefiller? Hvordan kan det behandles?
Sammanfattning: Forsinket reaksjon på kosmetisk hyaluronsyrefiller, som granulom, forekommer sjeldent og er anslått å ramme 0,02-4% av de som får slik behandling. Flere mulige årsaker er foreslått, og inkluderer struktur, størrelse og fremstillingsmåte av hyaluronsyremolekylene som filleren består av, uheldig injeksjonsteknikk, forurensing og introduksjon av fremmedlegeme i forbindelse med injeksjonen, og pasientens immunstatus. Vi har ikke funnet overordnede behandlingsretningslinjer for hvordan knuter eller granulom som oppstår etter hyaluronsyrefiller skal behandles. Behandling av granulom i huden oppstått etter hyaluronsyrefiller bør fortrinnsvis skje etter en histologisk verifisering, og vil avhenge av granulomets innhold og den forsinkede reaksjonens varighet og omfang.
Svar: Kosmetisk hyaluronsyrefiller Filler er injeksjon av et hyaluronsyre-basert middel i områder med rynker. Behandlingen fyller til en viss grad ut rynkene og glatter huden. Effekten varer i 6-18 måneder avhengig av hudtype og sirkulasjonen i huden. Det mangler dokumentasjon på langtidseffekter, og feil injeksjonsteknikk kan føre til skader og arrdannelse (1, 2).
Det amerikanske oppslagsverket UpToDate angir at injeksjon av eksogen hyaluronsyre i huden reduserer synlige tegn på volumtap og gir et naturlig utseende og følelse etter behandlingen. I tillegg til en relativt lav risiko for uønskede effekter, har dette gjort hyaluronsyrebaserte fillers til de mest brukte injiserbare bløtvevsfyllstoffene over hele verden. US Food and Drug Administration (FDA)-godkjente bruksområder for hyaluronsyrefillere varierer avhengig av produkt. Eksempler på indikasjoner er moderate til alvorlige ansiktsrynker og –folder og forstørring av lepper og kinn (3).
Bivirkninger av hyaluronsyrefiller De vanligste bivirkningene av hyaluronsyrefiller er forbigående og milde, og inkluderer smerter, blåmerker, ødem og erytem på injeksjonsstedet (3). I henhold til den amerikanske monografidatabasen LexiDrug er svært vanlige (>10 %) bivirkninger av hyaluronsyre ekkymoser (større, overfladiske blodutredelser i huden), utslett og diverse reaksjoner på injeksjonsstedet, inkludert blåmerker, erytem, hematom, indurasjon, knute, kløe, lokal hudeksfoliering, muskelstivhet, smerte, brennende følelse, ubehag, gjenværende masse, misfarging av huden, hevelse og ømhet. Granulom som bivirkning er rapportert etter markedsføring, og frekvens er derfor angitt som ukjent i monografien (4).
Å bevege kanylen på en "viftelignende måte", rask injeksjon og injeksjoner med stort volum har vært assosiert med økt forekomst av bivirkninger. I tillegg kan ikke-inflammatoriske knuter eller en blåaktig misfarging av huden oppstå når injeksjoner plasseres for overfladisk i huden (3).
Forekomst av forsinkede immunreaksjoner Vi har ikke funnet norske tall på forekomsten av forsinkede immunreaksjoner på hyaluronsyrefillere. UpToDate angir at forsinkede reaksjoner er sjeldne, og anslår at de forekommer i 0,02 - 4% av behandlingene, og at det er sannsynlig at blant annet type filler er bestemmende for forekomsten (3). I en studie fra 2022 som så på forsinkede granulom som oppstod etter injisering av ulike fillers brukt i lepper, angis slike reaksjoner som uvanlige, og at forekomsten er 0,1-1,0 % (5).
Antatt etiologi for forsinkede reaksjoner på hyaluronsyrefiller Forsinkede reaksjoner manifesterer seg vanligvis som inflammatoriske papler eller knuter som vises uker til måneder etter injisering med hyaluronsyrefiller (3).
I en nylig publisert oversiktsartikkel trekkes tre hovedårsaker frem til at forsinkede reaksjoner etter hyaluronsyrefiller oppstår. For det første kan reaksjonen skyldes den fysiokjemiske strukturen på filleren. Videre kan reaksjonen skyldes infeksjon på grunn av bakterier som introduseres under injiseringen, eller aktivering av sovende biofilm. Sist nevnes ubalanse i mottakerens immunsystem, som for eksempel autoimmun sykdom eller virusinfeksjon, som kan føre til forlengede fremmedlegemereaksjoner, forsinket type IV overfølsomhet, eller adjuvansbaserte reaksjoner (6).
Tilsvarende angis i en artikkel fra 2022 som så på granulom som reaksjon på fillerbehandling i lepper. Hyaluronsyre er et polysakkarid som fermenteres fra bakterier, og urenheter fra denne prosessen kan utløse en overfølsomhetsrespons, spesielt hos pasienter som har fått gjentatte injeksjoner. I tillegg foregår det under produksjonen av hyaluronsyrefillerprodukter en stabilisering av molekylene gjennom en tverrbindingsprosess, noe som gjør at produktet kan være motstandsdyktig mot naturlig hyaluronidase. Over tid kan nedbryting og biprodukter av det tverrbundne materialet indusere en vertsinflammatorisk respons (5).
En artikkel fra 2020 diskuterer granulomatøse og ikke-granulomatøse knuter som kan oppstå fra to til tre måneder og opptil flere år etter at fillerinjeksjonen ble administrert. Forfatterne forklarer reaksjonene med at pasientene utvikler en subakutt immunologisk reaksjon eller langvarig inflammatorisk reaksjon på filleren, som kan resultere i fremmedlegemegranulom. Reaksjonen utvikler seg over tid og det er ifølge forfatterne mer sannsynlig at de oppstår ved injisering av biologisk nedbrytbare eller permanente fillere. Den mest plausible diagnostiseringen av slike knuter angis av forfatterne å være granulom. Selv om granulomet er klinisk synlig som en subkutan knute, angir forfatterne at en histopatologisk analyse må utføres, da en knute ikke kan defineres som granulom med mindre dette er histopatologisk bekreftet (7).
Forskere fra England og Skottland angir i en artikkel at forsinkede knuter etter hyaluronsyrefiller er en dårlig forstått og neglisjert komplikasjon. Patologi og forekomst er i stor grad ukjent på grunn av mangelen på spesifisitet i kliniske tegn og utfordring med å få tilgang til diagnostiske tester eller motvilje fra pasienter til å gjennomgå dem. Forfatterne oppfordrer til mer rutinemessig bruk av histopatologi, inflammatoriske markører og ultralyd for på den måten å kunne gi mer målrettet behandling og en større forståelse av forekomsten og bakenforliggende patologi (8).
Behandling av granulom som reaksjon på hyaluronsyrefiller Vi har ikke funnet overordnede behandlingsretningslinjer for hvordan knuter eller granulom som oppstår etter hyaluronsyrefiller skal behandles. Det finnes likevel et stort antall ulike behandlingsstrategier, og i et forsøk på å avhjelpe denne situasjonen utarbeidet en forfattergruppe i 2020 en algoritme som foreslås fulgt i slike tilfeller (9). Algoritmen tok utgangspunkt i en spørreundersøkelse besvart av 18 leger fra 10 ulike land (deriblant Tyskland, Italia, Nederland og England), alle med bred erfaring innen bløtvevsinjeksjoner. I algoritmen defineres knuter som oppstår mer enn to til fire uker etter hyaluronsyrefillerbehandling som DIR (delayed inflammatory reactions) dersom de er store, over 0,5 cm, ikke går over av seg selv, er smertefulle og er omgitt av hevelse og erytematøs hud. Seksten leger foretrakk antibiotika som førstelinjeterapi, mer spesifikt dobbel antibiotikabehandling bestående av et fluorkinolon kombinert med et tetrasyklin eller et makrolid over en periode på tre til seks uker. Flertallet av de spurte behandlet verken med intralesjonell eller peroral steroidbehandling, bortsett i fra tilfeller med skjemmende eller gjentakende reaksjoner. Tidlig intralesjonell hyaluronidase ble anbefalt av flere leger, mens andre heller foretrakk en avventende tilnærming på 48 timer til to uker før man ga hyaluronidase, og da i tilfeller hvor antibiotika ikke ga bedring (9). Selv om algoritmen kan brukes veiledende ved behandling av slike reaksjoner må det understrekes at valg av eventuell antibakteriell behandling alltid bør ta hensyn til offisielle og nasjonale retningslinjer vedrørende riktig bruk av antibakterielle midler. En individuell vurdering i hvert enkelt tilfelle bør alltid gjøres.
UpToDate angir at feil plassering eller injeksjon av for mye hyaluronsyrefiller kan behandles med injeksjon av hyaluronidase, og at slik behandling er godt tolerert. Lokale reaksjoner på injeksjonsstedet, urtikaria, angioødem og anafylaksi er rapportert, men angis å forekomme sjelden. På grunn av potensialet for anafylaksi angis det at pasienter bør prikktestes før behandling med hyaluronidase. Bruk av hyaluronidase for å reversere effekten av hyaluronsyrefiller er ikke godkjent av FDA og optimal dosering er ikke fastslått. Litteraturen angir doser fra 1,5 enhet og opp til 75 enheter hyaluronidase per injeksjonssted (3).
I en artikkel som beskriver forløpet hos flere pasienter med forsinkede reaksjoner på fillere angir forfatterne at ved fravær av knuter vil reaksjonene avta over tid uten intervensjon, men at behandling med perorale steroider likevel kan være nødvendig for rask og vedvarende forbedring, og for å redusere risikoen for gjentakelse. Behandling av vedvarende knuter angis å i tillegg kreve injeksjon av hyaluronidase for optimal oppløsning av disse (10).
I den før omtalte artikkelen som diskuterer granulomatøse og ikke-granulomatøse knuter er ulike strategier foreslått for hvordan disse kan behandles. Injisering av kortikosteroider eller fluorouracil (5-FU) foreslås i tilfeller der man ønsker å redusere en inflammatorisk respons. Før man starter eventuell behandling med kortikosteroider og andre immunsuppressive terapier, må infeksjon utelukkes. Injisering av hyaluronidase foreslås dersom filleren inneholder hyaluronsyre. Videre angis at dersom granulomet fremdeles inneholder hyaluronsyre etter gjennomført konservativ behandling, bør kirurgisk eksisjon vurderes (7).
Artikkelen oppsummerer at hvilken behandling som bør velges dersom knuter oppstår en tid etter fillerbehandling, avhenger av om knuten er inflammatorisk eller ikke, dens utbrudd og hvilken filler som er brukt. En utfordring er at fillerbehandlingen sjelden er gjort av de som mottar pasienter som presenterer slike bivirkninger, og ofte kjenner heller ikke pasienten selv til detaljer om filleren. En histopatologisk analyse er derfor ofte avgjørende for å bekrefte diagnostiseringen av granulom og for å identifisere produktet. Det vil også gi behandler mulighet til å differensiere et granulom fra en normal fremmedlegemereaksjon, og dermed optimalisere behandlingsmulighetene og ikke minst unngå kirurgi når det er mulig (7).
Referenser:- Norsk elektronisk legehåndbok. Rynker. https://legehandboka.no/ (Sist oppdatert: 20. april 2022).
- Norsk helseinformatikk. Behandling med filler. https://nhi.no/ (Sist oppdatert: 24. februar 2021).
- Carruthers J, Humphrey S. Injectable soft tissue fillers: Temporary agents. Version 27.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 26. januar 2022).
- Lexicomp in UpToDate. Hyaluronate derivatives: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 28. august 2024).
- Trinh LN, McGuigan KC et al. Delayed Granulomas as a Complication Secondary to Lip Augmentation with Dermal Fillers: A Systematic Review. Surg J (N Y). 2022; 8(1): e69-79.
- Baranska-Rybak W, Lajo-Plaza JV et al. Late-Onset Reactions after Hyaluronic Acid Dermal Fillers: A Consensus Recommendation on Etiology, Prevention and Management. Dermatol Ther (Heidelb). 2024; 14(7): 1767-85.
- Modarressi A, Nizet C et al. Granulomas and nongranulomatous nodules after filler injection: Different complications require different treatments. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2020; 73(11): 2010-15.
- Convery C, Davies E et al. Delayed-onset Nodules (DONs) and Considering their Treatment following use of Hyaluronic Acid (HA) Fillers. J Clin Aesthet Dermatol. 2021; 14(7): E59-67.
- Artzi O, Cohen JL et al. Delayed Inflammatory Reactions to Hyaluronic Acid Fillers: A Literature Review and Proposed Treatment Algorithm. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2020; 13: 371-8.
- Bhojani-Lynch T. Late-Onset Inflammatory Response to Hyaluronic Acid Dermal Fillers. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2017; 5(12): e1532.