Frågedatum: 2024-09-13

RELIS database 2024; id.nr. 9935, RELIS Midt-Norge

Sirolimus og takrolimus mot inklusjonslegememyositt

Fråga: En pasient har inklusjonslegememyositt (inclusion body myositis, IBM), som er en tilstand som gir gradvis svekkelse av muskulatur og hvor etablert myosittbehandling har lite effekt. Pasienten har forsøkt det man tradisjonelt bruker å forsøke ved tilstanden uten særlig effekt. Hva finnes av tidligere og pågående studier på bruk av sirolimus og takrolimus på myositt generelt og for inklusjonslegememyositt spesielt?

Sammanfattning: Vi har funnet én fase 2-studie som har undersøkt sikkerhet og effekt av sirolimus hos pasienter med IBM. Det pågår for tiden en fase 3-studie der resultatene ennå ikke foreligger. Vi har ikke funnet nyere studier som har undersøkt sikkerhet og/eller effekt av takrolimus ved IBM, mens det foreligger noe dokumentasjon på bruk av takrolimus ved andre typer myositt.

Svar: Myositt er en betennelse i muskulatur som drives av kroppens eget immunforsvar. Inklusjonslegememyositt (IBM) er en sjelden form for myositt. I tillegg til betennelse dannes det ved IBM proteiner i muskelcellene, såkalte inklusjonslegemer. IBM er den vanligste myosittformen hos personer over 50 år, og den forekommer hyppigst hos menn (1).

Sirolimus og IBM
Sirolimus er en mammalsk «target of rapamycin» (mTOR)-kinasehemmer. Legemidlet hemmer T-celleaktivering gjennom hovedsakelig å blokkere kalsiumavhengig og kalsiumuavhengig intracellulær signaltransduksjon. Sirolimus binder seg til det spesifikke cytosol-proteinet FKPB12, og FKPB12-sirolimus-komplekset hemmer aktiveringen av mTOR, som er en essensiell kinase for cellesyklusprogresjon. Hemmingen av mTOR blokkerer flere spesifikke signaltransduksjonsveier. Dette hemmer lymfocyttaktivering og gir immunsuppresjon (2).

Sirolimus hemmer T-effektor-celler og bevarer T-regulator-celler, og induserer i tillegg autofagi, som gir proteinnedbrytning. De gunstige effektene på immunsystemet og nedbrytingen av proteiner ga grunnlag for å undersøke sirolimus sin effekt på IBM (3, 4).

Det er utført en pilotstudie på effekt og sikkerhet av sirolimus ved IBM, kalt RAPAMI (Rapamycine vs Placebo for the Treatment of Inclusion Body Myositis). Dette var en prospektiv, randomisert, kontrollert og dobbeltblindet fase 2-studie som ble utført ved et sykehus i Frankrike fra juli 2015 til mai 2016. Studien inkluderte 44 pasienter med IBM, der 22 pasienter fikk 2 mg peroral sirolimus daglig i 12 måneder, mens de 22 resterende fikk placebo. Primært utfallsmål var relativ endring i maksimal isometrisk quadriceps-styrke målt ved baseline og 12 måneder etter behandlingsstart (M12). Sekundære utfallsmål var relative endringer i styrke i andre muskelgrupper (grep, albuefleksjon og –ekstensjon, knefleksjon), seks minutters gangavstand (6MWD), forsert vitalkapasitet (FVC), IBM svakhetskomposittindeks (IBMWCI), IBM funksjonell vurderingsskala (IBMFRS), helsevurderings-spørreskjema uten funksjonshemmingsindeks (HAQ-DI), analyser av CD8 T-cellesubpopulasjoner ved massecytometri, og muskelfettfraksjon i underekstremitetene (FF) ved kvantitativ kjernemagnetisk resonansavbildning (4).

Resultatene viste ingen signifikant forskjell mellom de to gruppene på det primære utfallsmålet M12. For de sekundære utfallsmålene fant man ingen signifikante forskjeller mellom gruppene i styrke i andre muskelgrupper (grep, albuefleksjon og –ekstensjon, knefleksjon), IBMWCI, IBMFRS og muskelfettfraksjon i underekstremitetene (FF). Men for HAQ-DI, FVC, lår FF, og 6MWD så man signifikante forskjeller i favør sirolimusgruppen. Ti pasienter (45 %) fikk en alvorlig bivirkning i sirolimusgruppen, og fire (18%) pasienter avsluttet behandlingen på grunn av bivirkninger (alvorlige munnsår, aseptisk pneumoni, nyresvikt og perifert ødem i underekstremitetene), som gikk over etter seponering. I placebogruppen fikk 6 pasienter (27 %) en alvorlig bivirkning. Kreftsår var den hyppigste bivirkningen og var hovedsakelig mild eller moderat hos 10 pasienter (4).

Forskerne oppsummerte at studien ikke ga bevis for effekt av sirolimus for behandling av IBM basert på det primære utfallsmålet og andre muskelstyrkemål, og at bivirkninger var betydelige for noen pasienter. De mente likevel studien ga nok bevis på nytte på visse sekundære utfallsmål til at en multisentrisk fase 3-studie burde utføres, for ytterligere å vurdere sikkerhet og effekt av sirolimus ved IBM (4).

Per tid pågår det en fase 3-multisenterstudien i USA og Australia, med mål om å inkludere 140 pasienter med IBM. Intervensjonsgruppen inntar 2 mg sirolimus daglig, mens kontrollgruppen får placebo (5). Det foreligger ikke resultater fra denne studien ennå, men det er knyttet store forventninger til den (6).

I kjølvannet av fase 2-studien publisert i 2021 skrev en forskergruppe fra Tyskland i 2022 en kasusrapport om en pasient med alvorlig IBM som fikk 2 mg sirolimus daglig peroralt, der man så rask og vedvarende klinisk bedring av motoriske symptomer hos pasienten. Forfatterne registrerte kliniske data og immunologiske vurderinger av CD8 T-celleundergrupper i perifert blod for å evaluere potensielle antiinflammatoriske behandlingseffekter av sirolimus. Resultatene viste at sirolimus 2 mg/dag førte til rask og vedvarende klinisk bedring av motoriske symptomer i en observasjonsperiode på mer enn 1 år. Videre angir kasusrapporten at behandlingen ble godt tolerert uten forekomst av bivirkninger. Forskerne fant ikke en signifikant endring av CD8 T-celleundergrupper hos pasienten etter 9 og 12 måneder sammenlignet med målinger gjort ved baseline. Forfatterne av kasusrapporten angir at den betydelige og vedvarende kliniske forbedringen man så hos pasienten fremhever bruken av sirolimus som et potensielt behandlingsalternativ hos pasienter med IBM. På grunn av den manglende immunologiske behandlingseffekten som ble sett for cytotoksiske CD8 T-celler, angir forfatterne at det trengs ytterligere studier for å undersøke de potensielle myoprotektive effektene av sirolimus (7).

I en oversiktsartikkel fra november 2023 om behandling av inklusjonslegememyositt presenteres blant annet en tabell som viser gjennomførte kliniske studier ved IBM. Oversiktsartikkelen diskuterer også utfordringer rundt valg av utfallsmål, og det faktum at det finnes få studier med god kvalitet som varer utover seks måneder, som er uheldig når man undersøker effekt og sikkerhet ved en så kronisk, sakte progressiv sykdom som IBM. Vi henviser til denne oversiktsartikkelen for flere detaljer (6).

Takrolimus og IBM
Takrolimus er en andregenerasjons kalsineurinhemmer og et svært potent immunsuppressivt middel av makrolidtypen. Takrolimus binder til cytosolproteinet FKBP12, og dette komplekset hemmer kalsineurin og fører til kalsiumavhengig inhibering av T-cellesignaltransduksjon og hindrer dermed transkripsjon av lymfokingener. Takrolimus hemmer spesielt dannelsen av cytotoksiske lymfocytter. Videre hemmes aktiveringen av T-lymfocytter og den T-hjelpercelle avhengige B-celleproliferasjonen, dannelsen av lymfokiner (som IL-2, -3 og gammainterferon) og ekspresjonen av IL-2-reseptoren (8).

I en kasusrapport fra 2007 ble tre pasienter med IBM, hvorav to av de også hadde assosierte immunsykdommer, behandlet med enten ciklosporin (to pasienter) eller takrolimus (én pasient), i kombinasjon med høye doser kortikosteroider, etterfulgt av rask nedtrapping av kortikosteroid. Pasienten som fikk takrolimus fikk også opprinnelig ciklosporin, men denne ble seponert da pasienten fikk ADH-sekresjonssyndrom og alvorlig respirasjonssvikt, og ble erstattet med takrolimus. Klinisk vurdering og laboratorieevaluering ble utført hver tredje måned det første året og deretter hvert halvår det andre året. Med utgangspunkt i vurdering av muskelstyrke og serumnivåer av muskelenzymer ble det observert en fullstendig klinisk respons og betydelig klinisk respons ved måned seks hos henholdsvis de to som fikk ciklosporin og den ene som fikk takrolimus. Normalisering av serummuskelenzymer ble observert hos alle. Steroidene kunne trappes ned til svært lave doser hos alle pasienter og ble seponert tidlig hos en pasient. Laboratorisk, men ikke klinisk tilbakefall, forekom hos én pasient og ble kontrollert ved å øke ciklosporin-dosen. Behandlingen ble godt tolerert, og det ble ikke rapportert alvorlige bivirkninger. Alle tre pasientene fortsatte med immunsuppressiv behandling etter at datainnsamlingen var avsluttet. Forfatterne konkluderte med at kalsineurinhemmere kan representere et nyttig alternativ for langsiktig behandling av IBM, muligens i en undergruppe preget av kort varighet med høy sykdomsaktivitet eller assosierte autoimmune manifestasjoner (9).

Utover denne kasusrapporten har vi ikke funnet pågående eller avsluttede studier som undersøker effekt og/eller sikkerhet av takrolimus ved IBM.

Takrolimus og myositt
En kinesisk metaanalyse fra 2023 evaluerte effekt og sikkerhet av takrolimus i behandling av dermatomyositt (DM) og polymyositt (PM). Metaanalysen inkluderte ni studier med til sammen 350 pasienter. Resultatene viste en høyere total overlevelse i takrolimusgruppen, relativt til konvensjonell behandling. Kreatinkinase (CK) nivåer og forsert vitalkapasitet (FVC) viste signifikant forbedring etter takrolimusbehandling. Insidensen av bivirkninger, inkludert infeksjon og nedsatt nyrefunksjon, viste ingen signifikante forskjeller mellom takrolimussgruppen og gruppen med konvensjonell behandling. Forfatterne angir at resultatene av metaanalysen indikerer at glukokortikoid-terapi i kombinasjon med takrolimusbehandling kan bidra til å forbedre den totale overlevelsesraten og lungefunksjonen, og at behandlingen ga lignende sikkerhetsresultater sammenlignet med konvensjonell terapi hos DM- og PM-pasienter (10).

Takrolimus angis som behandlingsalternativ i en norsk behandlingsretningslinje ved myositt-assosiert interstitiell lungesykdom (MA-ILD) og cancer-associated myositis (CAM) (11). I UpToDate angis takrolimus som mulig alternativ ved behandling av dermatomyositt og polymyositt hos voksne, men det presiseres her at data som støtter bruk er begrenset til små studier og kasusrapporter (12).

1. Oslo universitetssykehus. Inklusjonslegememyositt. https://ehandboken.ous-hf.no/ (Sist oppdatert: 20. juni 2024).
2. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Rapamune mikstur. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 22. juli 2022).
3. U.S. National Institutes of Health. ClinicalTrials.gov. NCT02481453. Rapamycine vs Placebo for the Treatment of Inclusion Body Myositis (RAPAMI) http://clinicaltrials.gov/show/NCT04789070 (Sist oppdatert: 9. januar 2019).
4. Benveniste O, Hogrel JY et al. Sirolimus for treatment of patients with inclusion body myositis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept, phase 2b trial. Lancet Rheumatol. 2021; 3(1): e40-8.
5. U.S. National Institutes of Health. ClinicalTrials.gov. NCT04789070. Phase III Trial of Sirolimus in IBM. http://clinicaltrials.gov/show/NCT04789070 (Sist oppdatert: 13. april 2023).
6. Skolka MP, Naddaf E. Exploring challenges in the management and treatment of inclusion body myositis. Curr Opin Rheumatol. 2023; 35(6): 404-13.
7. Pawlitzki M, Nelke C et al. Sirolimus leads to rapid and sustained clinical improvement of motor deficits in a patient with inclusion body myositis. Eur J Neurol. 2022; 29(4): 1284-7.
8. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Advagraf depotkapsler. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 6. oktober 2022).
9. Quartuccio L, De Marchi G et al. Treatment of inclusion body myositis with cyclosporin-A or tacrolimus: successful long-term management in patients with earlier active disease and concomitant autoimmune features. Clin Exp Rheumatol. 2007; 25(2): 246-51.
10. Liao J, Peng X et al. The efficacy and safety of tacrolimus in patients with dermatomyositis/polymyositis: A meta-analysis and systematic review. Eur J Intern Med. 2023; 110: 35-40.
11. Andersson H, Bakland G et al. Inflammatoriske myopatier. https://metodebok.no/ (Sist oppdatert: 19. juni 2024).
12. Christopher-Stine L. Initial treatment of dermatomyositis and polymyositis in adults. Version 36.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 7. mars 2024).