CYP-testing og dosering av legemidler
Fråga: En pasient med sosial angst og depresjon som tidligere har brukt sertralin (Zoloft), escitalopram (Cipralex) og vortikoksetin (Brintellix) uten effekt, behandles med klomipramin (Anafranil) 25 mg + 50 mg med god effekt på depresjon, men i mindre grad effekt på angst. Genetisk test viser at pasienten har mutasjon med påfølgende redusert aktivitet i CYP3A5, CYP2B6 og CYP2C19. Hva må behandlende lege hensynta med tanke på videre dosering av klomipramin og eventuelt senere legemiddelbytte? Er det antidepressive legemidler som ikke berøres av nevnte CYP?
Sammanfattning: Normal enzymaktivitet i CYP2D6 og redusert enzymaktivitet i CYP2C19 kan samlet føre til noe økt ratio mellom modersubstans og aktiv metabolitt for TCA, men vil i liten grad påvirke totalkonsentrasjonen av aktivt legemiddel. Standard dosering anbefales for klomipramin. Ved eventuelt bytte av antidepressiv behandling må genotype og aktuelt legemiddel være kjent.
Svar: Psykofarmaka metaboliseres i stor grad via cytokrom P-450 (CYP)-systemet. De viktigste enzymene for metabolisme av psykofarmaka er CYP2D6, CYP3A4/5 og CYP2C19. Andre enzymer kan også være viktige for enkelte psykofarmaka (1).
Den aktuelle pasienten har redusert aktivitet i CYP3A5, CYP2B6 og CYP2C19, men vi er ikke kjent med hvilke varianter pasienten har. Klinisk betydning av en genotype kan variere mellom ulike CYP2C19-substrater (2). Generelt vil redusert aktivitet tillate behandling med legemidler som metaboliseres av det aktuelle enzymet, men dosejusteringer kan være nødvendig (1).
CYP2B6 er kun viktig for det antidepressive legemidlet bupropion (1). Bupropion omdannes til aktiv metabolitt via CYP2B6. Pasienter som har redusert eller manglende metabolisme via CYP2B6 får redusert dannelse av aktiv metabolitt og redusert totalkonsentrasjon av bupropion, og følgelig kan de få mindre effekt enn man forventer utfra den dosen som gis (3).
Manglende aktivitet i CYP3A5 er det normale i den kaukasiske befolkningen, og legemiddeldoseringen vil i utgangspunktet være tilpasset det. Man trenger derfor ikke ta spesielle forbehold grunnet manglende aktivitet i CYP3A5. Derimot kan individer som uttrykker CYP3A5 ha behov for høyere doser av legemidler som metaboliseres via CYP3A4/5 (1).
Trisykliske antidepressiva (TCA), slik som klomipramin, metaboliseres til aktiv metabolitt via CYP2C19. Et unntak er nortriptylin som ikke har aktiv metabolitt. Både modersubstans og aktiv metabolitt brytes ned via CYP2D6, som dermed er viktigst for totalkonsentrasjonen av TCA. Pasienter som har redusert metabolisme via CYP2D6 får økt totalkonsentrasjon av TCA og økt risiko for bivirkninger. Ved redusert metabolisme via CYP2C19 kan pasienten få opphopning av modersubstansen. Motsatt vil pasienter som har økt enzymfunksjon i CYP2D6 og CYP2C19 få redusert serumkonsentrasjon og økt risiko for terapisvikt (3).
Normal enzymaktivitet i CYP2D6 og redusert enzymaktivitet i CYP2C19 kan samlet føre til noe økt ratio mellom modersubstans og aktiv metabolitt for TCA, men vil i liten grad påvirke totalkonsentrasjonen av aktivt legemiddel. Det er ikke vist at økt ratio mellom modersubstans og aktiv metablott påvirker klinisk effekt eller bivirkninger for TCA. Standard dosering anbefales, eventuelt med noe lavere startdose som så økes over flere dager til anbefalt likevektsdosering (4, 5).
Alle SSRI metaboliseres via CYP2C19 eller CYP2D6. Pasienter med redusert eller manglende enzymaktivitet vil få høy serumkonsentrasjon ved standarddoser og har økt risiko for doseavhengige bivirkninger. For disse pasientene bør dosen justeres ned, eventuelt bytte til et annet antidepressiv som ikke affiseres av aktuell CYP-variant (3). Det er likevel ulik grad av dokumentasjon for påvirkning av klinisk effekt og bivirkninger. Ved normal enzymaktivitet i CYP2D6 og redusert enzymaktivitet i CYP2C19 antas det at dette ikke gir endret dosebehov eller endret risiko for bivirkninger av verken paroksetin, fluoksetin, sertralin eller fluvoksamin, og standard dosering anbefales. For citalopram og escitalopram kan serumkonsentrasjonen være noe høyere enn normalt ved standard dosering, men den kliniske betydningen vil i de fleste tilfeller være liten (5). Serumkonsentrasjonsmålinger kan vurderes for å veilede eventuell dosejustering.
Dersom pasientens genotype (varianter) er kjent kan man søke med utgangspunkt i genotype eller terapiområde på avdeling for farmakologi ved Oslo universitetssykehus (OUS) sin nettside: www.cypinfo.no (5). Informasjonen i databasen må alltid brukes sammen med en helhetlig vurdering av pasienten. Samtidig bruk av andre legemidler og potensielle farmakokinetiske CYP-interaksjoner må også vurderes.
Referenser:- RELIS database 2019; spm.nr. 7720, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
- Oslo universitetssykehus. Avdeling for farmakologi - klinisk farmakologi. CYP2C19. https://anx.no/cyp2c19/ (Sist oppdatert: 30. juni 2022)
- Diakonhjemmet sykehus. Senter for psykofarmakologi. Farmakogenetiske analyser. https://www.diakonhjemmetsykehus.no/avdelinger/klinikk-for-psykisk-helse-og-rus/senter-for-psykofarmakologi/senter-for-psykofarmakologi-sfp/farmakogenetiske-analyser/ (Sist oppdatert: 28. august 2024)
- US Department of Health and Human Services. PharmGKB: Annotation of CPIC Guideline for clomipramine and CYP2C19, CYP2D6. https://www.pharmgkb.org/guidelineAnnotation/PA166105007 (Sist oppdatert: oktober 2019).
- Oslo universitetssykehus. Avdeling for farmakologi. Fortolkningsverktøy for farmakogenetiske analyser. http://www.cypinfo.no/ (Søk: 25. september 2024).