Norwegian flag

Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Esomeprazol og omeprazol - samme kliniske effekt?



Fråga: Foreligger det dokumentasjon for at esomeprazol har bedre klinisk effekt enn omeprazol?

Svar: Protonpumpehemmere (PPIs) har en viktig rolle i behandlingen av syrerelaterte lidelser. De er førstevalget ved behandling av gastroøsofageal reflukssykdom (GERD), magesår og Helicobacter pylori infeksjoner i kombinasjon med ett eller flere antibiotika. PPIs brukes også som profylakse mot magesår ved bruk av NSAIDs. Det har lenge vært diskutert hvorvidt det er forskjeller i effekt mellom de ulike PPI-ene, og en rekke studier har sammenliknet de fem tilgjengelige virkestoffene som er på markedet (omeprazol, esomeprazol, rabeprazol, pantoprazol og lansoprazol). Dersom det ikke foreligger forskjeller i klinisk effekt hos de ulike PPI-ene kan valget baseres på andre faktorer som for eksempel kostnad, bivirkningsprofil og interaksjonspotensiale (1).

Rasjonale for en forskjell i effekt
Esomeprazol er S-enantiomeren til rasematet omeprazol. Begge enantiomerene til omeprazol er prodrugs som aktiveres gjennom en syre katalysert reaksjon, til et sulfenamid. Sulfenamidet binder seg kovalent til protonpumpa og inhiberer denne. Dette sulfenamidet er akiralt i motsetning til omeprazol, noe som betyr at både S- og R-enantiomeren omdannes til det samme aktive produktet. Det er derfor ikke en farmakodynamisk forklaring på eventuelle forskjeller i effekt mellom esomeprazol og omeprazol (2). Det foreligger imidlertid forskjeller i de to enantiomerenes farmakokinetikk. Esomeprazol elimineres saktere enn R-omeprazol noe som resulterer i høyere AUC ved bruk av esomepraol (3,4). Administrasjon av ren enantiomer gir i tillegg en mer forutsigbar og lineær kinetikk, men den kliniske relevansen av dette er ikke kjent (1).

GERD - Refluksøsofagitt
Det ble ved søk i tilgjengelige kilder funnet en review artikkel (5) og en metaanalyse (1) som blant annet sammenliknet effekten av esomeprazol og omeprazol i forhold til helbredelse av øsofagitt hos pasienter med GERD. Begge disse kildene baserte konklusjonene sine på to studier (6,7). En tredje oppsummeringskilde (8) bygget sine anbefalinger på de samme studiene samt en tredje kilde (9). Det ble også funnet en randomisert klinisk studie (10) av nyere dato som ikke er inkludert i metaanalysen eller reviewartikkelen.


En dobbeltblind, randomisert studie sammenliknet effekten av 40 mg esomeprazol med 20 mg omeprazol til behandling av H. pylori negativ øsofagitt. Det primære endepunktet i studien var andelen pasienter med helbredet øsofagitt etter 8 uker med behandling. Studien inkluderte 2425 pasienter. Forfatterne fant en signifikant økt andel friskmeldte pasienter i gruppen som fikk esomeprazol (93,7 %) sammenliknet med pasientene som fikk omeprazol (84,2 %) (p < 0,001). Andelen helbredede pasienter var også større i esomeprazol gruppa etter fire uker sammenliknet med gruppa som fikk omeprazol (81,7 % mot 68,7 %) (p < 0,001). På bakgrunn av dette konkluderer forfatterne med at esomeprazol har signifikant bedre effekt sammenliknet med omeprazol i behandlingen av øsofagitt hos GERD pasienter (6).

I en annen multisenter dobbeltblind studie ble 1960 pasienter randomisert til tre ulike behandlingsgrupper som fikk 40 mg esomeprazol (n = 654), 20 mg esomeprazol (n = 656) eller 20 mg omeprazol (n = 650) i åtte uker. Det primære endepunktet var andelen pasienter som var blitt helbredet for sin øsofagitt etter åtte uker. Signifikant flere pasienter ble definert som helbredet i gruppa som fikk 40 mg esomeprazol (94,1 %, 95 % KI = 92,2 - 96,0 %) sammenliknet med gruppa som fikk 20 mg omerprazol (86,9 %, 95 % KI = 84,2 - 89,6 %). Det var ingen signifikant forskjell mellom pasientene som fikk 20 mg esomeprazol (89,9 % KI = 87,5 - 92,3 %) og de som fikk 20 mg omeprazol. Det forelå også en signifikant forskjell i effekt mellom 40 mg esomeprazol (75,9 %, 95 % KI = 72,5 - 79,3 %) og 20 mg omeprazol (64,7 %, 95 % KI = 60,9 - 68,5 %) etter fire ukers behandling (7).

Metaanalysen som baserer seg på de to overnevnte kildene, får en samlet relativ risiko for helbredelse av øsofagitt med esomeprazol på 1.18 (95 % KI 1,14 - 1,23) sammenliknet med omeprazol. Forfatterne konkluderer imidlertid med at det trolig er den høye dosen esomeprazol som medfører den økte forekomsten av helbredelse i denne gruppa, og alle PPIs synes derfor klinisk sammenliknbare. Valget av PPI bør derfor baseres på andre faktorer som for eksempel farmakoøkonomi (1).

I reviewartikkelen som bygger på de samme studiene, konkluderer forfatterne med at dataene indikerer at esomeprazol har en bedre effekt sammenliknet med de andre PPI-ene i forhold til å helbrede øsofagitt. De peker på at forskjeller i enantiomerenes farmakokinetikk kan ligge bak de observerte forskjellene. Forfatterne sier imidlertid at de ikke har noen forutsetninger for å uttale seg om den kliniske relevansen av disse funnene (5).

Micromedex baserer sine anbefalinger på tre studier (6,7,9) og angir at esomeprazol er minst like effektivt som omeprazol i helbredelsen av øsofagitt (8).

En randomisert kontrollert studie av nyere dato sammenliknet effekten av 40 mg esomeprazol (n = 25) og 20 mg omeprazol (n = 23) til behandling av øsofagitt hos kinesere med GERD. Førtifire pasienter fullførte den åtte uker lange behandlingsperioden der det primære endepunktet var helbredelse av øsofagitt. Forskjellen mellom gruppene var på 22,7 % (esomeprazol 72,7 % vs. omeprazol 50,0 %) og ikke signifikant (P = 0,204) (10). Studien har et svært begrenset pasientmateriale noe som gjør det vanskelig å påvise statistisk signifikante forskjeller. Bare abstraktet av denne studien var tilgjengelig noe som gjorde det vanskelig å si noe om metodologisk kvalitet.

Sammendrag
To randomiserte kontrollerte studier viste en statistisk signifikant forskjell i andelen GERD-pasienter som ble helbredet for sin øsofagitt etter behandling med 40 mg esomeprazol sammenliknet med de som ble behandlet med 20 mg omeprazol. Det ble funnet kun en studie som sammenliknet 20 mg esomeprazol og 20 mg omeprazol, og denne viste ingen statistisk signifikante forskjeller.

Konklusjon - øsofagitt
Behandling med 40 mg esomeprazol gir høyere helbredelsesrater for øsofagitt hos GERD pasienter sammenliknet med 20 mg omeprazol. Det er ikke avdekket noen forskjeller i helbredelsesraten av øsofagitt hos pasienter som behandles med 20 mg esomeprazol og pasienter som behandles med 20 mg omeprazol.

GERD - Symptomlindring
Vi fant seks studier der esomeprazol ble sammenliknet med omeprazol i forhold til symptomlindrende effekt ved GERD (6,7,10-13). Tre av studiene var imidlertid kun tilgjengelige som abstrakts (10,12,13). To kilder (5,8) sammenliknet esomeprazol med omeprazol ut ifra tilgjengelige studier.


Tre randomiserte, kontrollerte, dobbeltblinde, multisenterstudier undersøkte effekten av ulike PPIs i behandlingen av endoskopi-negativ reflukssykdom. Behandlingen gikk over fire uker. I studie A ble pasientene (n = 1282) fordelt i tre grupper der de fikk 40 mg esomeprazol (n = 425), 20 mg esomeprazol (n = 423) eller 20 mg omeprazol (n = 434). I studie B ble pasientene randomisert til to ulike grupper der de fikk enten 40 mg esomeprazol (n = 347) eller 20 mg omeprazol (n = 346). Pasientene i studie C ble behandlet med 20 mg esomeprazol (n = 336) eller 20 mg omeprazol (n = 334). Det ble ikke observert noen signifikante forskjeller mellom andelen pasienter uten symptomer på halsbrann de siste sju dagene av fire ukers perioden i de undersøkte gruppene (11).

I en stor randomisert kontrollert studie (n = 2425) ble flere sekundære endepunkter relatert til halsbrann, undersøkt hos GERD pasienter med øsofagitt. Esomeprazol 40 mg viste signifikant bedre effekt i forhold til 20 mg omeprazol for alle symptomsrelaterte endepunkt (fullstendig tilbakegang av halsbrann ved uke 4, tid til tilbakegang (andel pasienter ved dag 1 og dag 7 og median), tid til vedvarende tilbakegang (7 sammenhengende dager) målt som andel pasienter ved dag 1, 14 og 28 og median, andel halsbrannfri dager og andel halsbrannfrie netter) (6).

I en annen multisenter dobbeltblind studie ble 1960 GERD pasienter med øsofagitt randomisert til tre ulike behandlingsgrupper som fikk 40 mg esomeprazol (n = 654), 20 mg esomeprazol (n = 656) eller 20 mg omeprazol (n = 650) i åtte uker. Fullstendig tilbakegang av halsbrann ved uke 4, tid til tilbakegang (andel pasienter ved dag 1 og dag 7 og median), tid til vedvarende tilbakegang (7 sammenhengende dager) målt som andel pasienter ved dag 1 og 28 og median, andel halsbrannfri dager og andel halsbrannfrie netter var alle sekundære endepunkter som ble undersøkt i studien. Det ble påvist en statistisk signifikant forskjell for alle de sekundære endepunktene mellom 40 mg esomeprazol og 20 mg omeprazol, mens det kun var andelen halsbrannfrie netter som var signifikant høyere for 20 esomeprazol sammenliknet med 20 mg omeprazol (7).

Hundre pasienter med GERD grad A og B ble i en studie randomisert til behandling med 40 mg esomeprazol (n = 50) eller 20 mg omeprazol (n = 50) i fire uker. Vedvarende symptomatisk respons (SSR) ble definert som fravær av symptomer de siste sju dagene i fire ukers perioden. Andelen pasienter med SSR var høyere i esomeprazol gruppa sammenliknet med omeprazol gruppa (73.9 % vs 51.1 %, p < 0,05; intent-to-treat: 68 % vs 46 %, p < 0,05). På grunnlag av dette konkluderte forfatterne med at 40 mg esomeprazol var mer effektivt enn 20 mg omeprazol i initieringen av "on-demand" terapi med PPI (12).

En mindre randomisert klinisk studie fant ingen forskjeller i sekundære symptomendepunkter mellom pasienter som ble behandlet med 40 mg esomeprazol (n = 25) sammenliknet med de som fikk 20 mg omeprazol (n = 23) (10).

På bakgrunn av tre kilder (6,7,9) angir MICROMEDEX at esomeprazol er minst like effektivt som omeprazol i behandlingen av halsbrann hos GERD pasienter med øsofagitt (8).

I reviewartikkelen som baserer seg på to studier, (6,7) peker forfatterne på at behandling med esomeprazol gav vedvarende lindring av halsbrann raskere enn behandling med omeprazol. Forfatterne skriver videre at det er vanskelig å trekke konklusjoner angående GERD symptomlindring i og med at ingen studier har undersøkt tiden til symptomlindring som primært endepunkt (5).

Sammendrag
Tre randomiserte kontrollerte studier (A: E40 mg/E20 mg/O20 mg, B: E40 mg/O20 mg og C: E20 mg/O20 mg) med vedvarende symptomlindring som primært endepunkt viste ingen forskjeller mellom gruppene. To randomiserte kontrollerte studier (begge E40 mg/O20 mg) med ulike mål på symptomlindring som sekundære endepunkt viste statistisk signifikante forskjeller for samtlige endepunkt. I den ene studien ble også E20 mg sammenliknet med O20 mg. Ingen av forskjellene var signifikante bortsett fra andelen halsbrannfri netter som var høyere i E20 mg gruppa. En mindre studie med symptomlindring som primært endepunkt viste en signifikant forskjell mellom E40 mg og O20 mg.

Konklusjon - symptomlindring
Behandling med 20 mg esomeprazol og 20 mg omeprazol er likeverdig i forhold til symtomlindring hos GERD pasienter. Det er usikkert hvorvidt 40 mg esomeprazol gir bedre symptomlindring enn 20 mg omeprazol da det foreligger motstridende resultater fra randomiserte kontrollerte studier. Flere store randomiserte kontrollerte studier er nødvendig for å kunne trekke en endelig konklusjon i forhold til dette spørsmålet.

Helicobacter pylori behandling
Det ble ved søk i tilgjengelige kilder funnet tre metaanalyser (1,14,15) og en reviewartikkel (16) som blant annet sammenliknet esomeprazol med omeprazol i behandlingen av H. pylori infeksjon. Tre av kildene baserer sine konklusjoner på to studier (17,18), mens den nyeste metaanalysen også inkluderer to studier av nyere dato (19,20). Det ble også funnet en randomisert klinisk studie (kun abstrakt (21)) fra sommeren 2004 som ikke er inkludert i de overnevnte kildene.


Alle metaanalysene samt reviewartikkelen konkluderer med at behandling over sju dager med 40 mg esomeprazol + antibiotika per dag er en like effektiv behandling av H. pylori infeksjon som 40 mg omeprazol + antibiotika (1,14-16). Pooling av data i den nyeste metaanalysen gir to behandlingsgrupper der den ene får 40 mg esomeprazol (n = 648), mens den andre får 40 mg omeprazol (n = 644). Ved sammenlikning av gruppene får man en ikke-signifikant oddsratio på 1,19 (95 % KI = 0,81 - 1,74) i fordel av esomeprazolgruppa. Dersom man bare inkluderer studier av god kvalitet (Jadad score ≥ 3) ekskluderes en studie (20) med score på 1. Oddsratioen mellom gruppene (nesomeprazol = 608 og nomeprazol = 604) blir da 1,08 (95 % KI = 0,4 - 1,47) (14).

Den nyere randomiserte kontrollerte studien som ikke er inkludert i noen av metaanalysene eller i reviewartikkelen, sammenliknet blant annet sju dagers behandling med et 40 mg esomeprazol basert trippelregime med et regime basert på 40 mg omeprazol. Pasientene ble fordelt mellom tre grupper der gruppe 1 (EAC1, n = 52) fikk esomeprazol 40 mg en gang per dag og amoxicillin 1 g og klaritromycin 500 mg to ganger per dag, gruppe 2 (OAC, n = 52) fikk omeprazol 20 mg, amoxicillin 1 g, og klaritromycin 500 mg to ganger per dag og gruppe 3 (EAC2, n = 52) fikk esomeprazol 40 mg, amoxicillin 1 g, og klaritromycin 500 mg to ganger per dag. Det ble observert at H. pylori behandlingen var vellykket hos 37 av 52 pasienter i OAC gruppa (Intention to treat (ITT) 71 %) og hos 42 pasienter i EAC1 gruppa (ITT 81 %). ITT verdien i EAC2 gruppa var på 96 %, men frekvensen av bivirkninger var høyere her sammenliknet med de andre gruppene. P-verdiene var dessverre ikke oppgitt i abstraktet så det er ikke kjent om forskjellene var signifikante. Forfatterne konkluderte med at syv dagers behandling av H. pylori med et esomeprazol-basert trippelregime gir tilfredsstillende resultater. Høyere doser esomeprazol gir svært gode resultater i forhold til H. pylori behandling, men kan gi økt forekomst av bivirkninger (21).

Konklusjon - H. pylori behandling
Syv dagers behandlingsregimer med 40 mg esomeprazol per dag er likeverdige med regimer basert på 40 mg omeprazol.

Hovedkonklusjon
Ser vi samlet på de tre bruksområdene blir det klart at alle de signifikante forskjellene foreligger ved sammenlikning av 40 mg esomeprazol og 20 mg omeprazol. I og med at S-omeprazol elimineres raskere enn R-omeprazol vil administrering av esomeprazol gi høyere AUC verdier sammenliknet med administrasjon av omeprazol. Når man i tillegg administrerer dobbel dose av esomeprazol, vil observerte forskjeller i effekt mellom 40 mg esomeprazol og 20 mg omeprazol mest sannsynlig skyldes at dosene ikke er sammenlignbare. En annen meget anerkjent kilde skriver at til tross for at enkelte hevder det motsatte, så har alle protonpumpehemmere ekvivalent effekt ved sammenlignbare doser (22).

Angående litteratursøk
Vi har bare inkludert artikler skrevet på engelsk, norsk, svensk, dansk eller tysk i vurderingen. I og med at spørsmålsstiller ønsker dokumentasjon på om esomeprazol har bedre klinisk effekt enn omeprazol så er studier som kun ser på pH effekter ikke inkludert.

Vedrørende tilknytning til industri
Følgende kilder mottok støtte fra og hadde med- eller hovedforfattere med tilknytning til AstraZeneca: 4-9,11,17 og 18. Kilde 3 og 19 hadde en eller flere forfattere med tilknytning til AstraZeneca. Kilde 2 ble skrevet av en ansatt ved Byk Gulden. Vi fant ingen andre industriforbindelser til de andre kildene ut ifra tilgjengelig litteratur.

Referenser:
  1. Klok RM, Postma MJ et al. Meta-analysis: Comparing the efficacy of proton pump inhibitors in short-term use. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1237-45.
  2. Kromer W. Relative efficacies of gastric proton-pump inhibitors on a miligram basis: Desired and undesired SH reactions. Impact of chirality. Scand Gastroenterol 2001; uppl 234: 3-9.
  3. Hassan-Alin M, Andersson T et al. A pharmacokinetic study comparing single and repeated oral doses of 20 mg and 40 mg omeprazole and its two optical isomers, S-omeprazole (esomeprazole) and R-omeprazole, in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005; 60: 779-84.
  4. Andersson T, Röhss K et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of esomeprazole, the S-isomer of omeprazole. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1563-9.
  5. Vakil N, Fennerty MB. Systematic review: direct comparative trials of the efficacy of proton pump inhibitors in the management of gastro-oesophageal reflux disease and peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 559-68.
  6. Richter JE, Kahrilas PJ et al. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized, controlled trial. Am J Gastroenterol 2001; 96: 656-65.
  7. Kahrilas PJ, Falk GW et al. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients: a randomized controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1249-58.
  8. Klasco RK (Ed): Esomeprazole (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (02.03.2006).
  9. Röhss K, Hasselgren G et al. Effect of Esomeprazole 40 mg vs Omeprazole 40 mg on 24-Hour Intragastric pH in Patients with Symptoms of Gastroesophageal Reflux Disease. Dig Dis Sci 2002; 47(5): 954-8.
  10. Chen CY, Lu CL et al. ABSTRACT: Esomeprazole tablet vs omeprazole capsule in treating erosive esophagitis. World J Gastroenterol 2005; 11(20): 3112-7.
  11. Armstrong D, Talley NJ et al. The role of acid suppression in patients with endoscopy-negative reflux disease: the effect of treatment with esomeprazole or omeprazole. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 413-21.
  12. Kao AW, Sheu BS et al. ABSTRACT: On-demand therapy for Los Angeles grade A and B reflux esophagitis: esomeprazole versus omeprazole. J Formos Med Assoc 2003; 102(9): 607-12.
  13. Maev IV, Viuchnova ES et al. ABSTRACT: Use of omeprazole and esomeprazole in patients suffering from bronchial asthma with associated gastroesophageal reflux disease. Eksperimental&#039;naia i klinicheskaia gastroenterologiia 2003; 3: 26-31, 116.
  14. Gisbert JP, Pajares JM. Esomeprazole-based therapy in Helicobacter pylori eradication: A meta-analysis. Dig Liver Dis 2004; 36(4): 253-9.
  15. Vergara M, Vallve M et al. Meta-analysis: comparative efficacy of different proton-pump inhibitors in triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 647-54.
  16. Laine L. Review article: Esomeprazole in the treatment of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther Supplement. 2002; 16(4): 115-118.
  17. van Zanten SV, Lauritsen K et al. One-week triple therapy with esomeprazole provides effective eradication of Helicobacter pylori in duodenal ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1605-11.
  18. Tulassay Z, Kryszewski A et al. One week of treatment with esomeprazole-based triple therapy eradicates Helicobacter pylori and heals patients with duodenal ulcer disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13: 1457-65.
  19. Veldhuyzen Van Zanten S et al. One-week triple therapy with esomeprazole, clarithromycin and metronidazole provides effective eradication of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1381-7.
  20. Miehlke S, Ebert S et al. One-week triple therapy with esomeprazole, larithromycin and metronidazole is highly effective in eradicating Helicobacter pylori in the absence of antimicrobial resistance - a prospective randomized multicenter trial. Gastroenterology 2003; 124: M1493.
  21. Anagnostopoulos GK, Tsiakos S et al. ABSTRACT: Esomeprazole versus omeprazole for the eradication of Helicobacter pylori infection: results of a randomized controlled study. J Clin Gastroenteol 2004; 38(6): 503-6.
  22. Brunton LL et al, editors. Goodman &amp; Gilman&#039;s The pharmacological basis of therapeutics 2006; 11th ed.: 969.