Frågedatum: 2006-06-29

RELIS database 2006; id.nr. 1195, RELIS Nord-Norge

Sertralin og oksazepam ved svangerskap og amming

Fråga: Det gjelder en pasient som ønsker å bli gravid. Hun bruker Zoloft (sertralin) 50 mg x 1 og Sobril (oksazepam) inntil 10 mg x 2. En lege spør om hvilke anbefalinger vi har i forhold til svangerskap og amming?

Svar: Det er fremdeles relativt lite dokumentasjonen om risiko for fosterskade ved bruk av SSRI under graviditet, men med unntak for paroksetin er det holdepunkter for at en eventuell risikoøkning vil være liten. Noen kilder anbefaler å bruke lavest mulig dose og følge plasmakonsentrasjonen gjennom graviditeten, uten at rasjonalet for å anbefale konsentrasjonsmåling etter vårt syn er helt klart (1,2).

Sertralin og graviditet
Det er kun publisert data for om lag 300 kvinner som har brukt sertralin under graviditeten, men det svenske medisinske fødselsregisteret har i tillegg registrert 1888 kvinner som har brukt sertralin i løpet av første trimester (3). I det svenske materialet var det førtito barn som hadde en misdannelse, og det var litt færre enn forventet. Det var 14 barn med hjertefeil (14 forventet), ett barn med ganespalte og ett barn med leppe/ganespalte. Elleve barn hadde hypospadi (4 forventet), fire polydaktyli, ett hydronefrose, ett Downs syndrom og ett trisomi 18. De andre misdannelsene var mindre alvorlige.

Fluoksetin er den selektive serotoninreopptakshemmeren hvor bruk under graviditet er best dokumentert. Flere studier med til sammen over 1600 kvinner har ikke vist økt risiko for misdannelser. En mindre studie har funnet en liten risikoøkning for mindre misdannelser, men kvinnene i behandlingsgruppa var eldre enn kvinnene i kontrollgruppa, og dette svekker validiteten av funnet (1).

En epidemiologisk studie på bruk av bupropion og forskjellige SSRI til gravide i første trimester, fant en OR for fosterskade på 1,82 (95% KI 1,17-2,82) etter bruk av paroksetin (37,7 barn med malformasjoner per 1000 fødte). OR for hjertefeil (hovedsakelig ventrikkelseptumdefekt) var 1,79 (95% KI 1,02-3,16), men da kvinner som hadde brukt andre kjente teratogener ble ekskludert fra analysen, sank OR for hjertefeil til 1,54 (95% KI 0,81-2,92) (14,7 barn med hjertefeil per 1000 fødte) (4).

En svensk registerundersøkelse med om lag 7000 kvinner som fikk tricykliske antidepressiva, SSRI eller andre antidepressiva under graviditeten, viste økt risiko for hjertemisdannelser (ventrikulære- og atriale septumdefekter) hos barn som var eksponerte for paroksetin (OR 2,29; 95% KI 1,28-4,09) og klomipramin (OR 2,22; 95% KI 1,29-3,82)(5). Hjertemisdannelsne var relativt milde, og forfatterne fant ikke økt risiko for andre medfødte misdannelser. Der var ikke økt risiko i gruppen av gravide som hadde brukt fluoksetin, citalopram eller sertralin. En studie med denne designen kan ikke gi svar på om assosiasjonen er tilfeldig eller om det er en kausal sammenheng med legemiddelbruken.

Foreløpige resultater fra en dansk registerundersøkelse (6) viser økt forekomst av misdannelser hos barn født av mødre som var behandlet med SSRI i 1. trimester. Materialet omfattet om lag 1000 kvinner, og forekomsten av misdannelser var 4/100 i kontrollgruppen og 5/100 i SSRI-gruppen. Resultatene er foreløpige og det er uklart om det er legemidlene, underliggende sykdom eller andre faktorer som er årsaken. Det er ikke gjort separate analyser for hver enkelt substans, men de endelige resultatene fra denne studien er ventet i løpet av høsten 2006.

En annen studie fant nylig en lett økt risiko for pulmonal hypertension hos nyfødte som var eksponert for et SSRI in utero etter uke 20 i graviditeten (<1 % av graviditetene vil gi et barn med denne lidelsen) (7). Studien har en rekke svakheter, og forfatterne nevner selv at man ikke kan utelukke at er det sykdommen i seg selv som øker risikoen (confounding by indication), eller at kvinner i kontrolgruppen fikk barn med andre malformationer som ikke ble fanget opp (seleksjonsbias). Resultatene bygger i tillegg på telefonintervju seks måneder etter fødselen, og dette øker risikoen for recall bias.

Adaptasionsforstyrrelser/abstinenssymptomer forekommer hos nyfødte barn som har vært eksponert for antidepressive legemidler mot slutten av graviditeten (1,2).

Det er sett bivirkninger hos nyfødte etter maternal bruk av SSRI i siste trimester. Dette har gjerne vært tilskrevet en form for seponeringsreaksjon etter fødselen, men kan også være et tegn på serotonerg hyperaktivitet (8,9). Reaksjonene hos den nyfødte er tidsbegrensede og lar seg håndtere med støttebehandling. Om SSRI har effekt på nevrotransmittorer i hjernen, og dermed gir langvarig påvirkning av sentralnervesystemet er ikke avklart. Foreløpig finnes det lite data om denne problemstillingen. Noen mindre studier er gjort med 1, 2 og 7 års oppfølging av barn eksponert for SSRI in utero uten at det er funnet holdepunkter for utviklingsforstyrrelser, men da pasientmaterialet er sparsomt kan man likevel ikke utelukke slike effekter (1).

Oksazepam og graviditet
Oksazepam er en aktiv metabolitt av diazepam og passerer placenta i noe mindre grad enn diazepam, men det er usikkert om dette har noen klinisk relevans (10). Det er ikke avklart om bruk av oksazepam tidlig i svangerskapet gir økt risiko for misdannelser. En metaanalyse som inkluderte bruk av alle benzodiazepiner i graviditeten fant ikke økt forekomst av misdannelser (11), mens retrospektive data antyder en beskjeden risikoøkning blant annet for leppe-ganespalte. Senere kommentarer har trukket disse resultatene i tvil på grunn av mulige feilkilder. Innen gruppen av benzodiazepiner vurderes oksazepam som det beste valget under graviditet, da stoffet ikke gir aktive metabolitter og har en relativ kort halveringstid (12,13). Insidensen av eventuelle misdannelser synes å være doseavhengig. Diazepamdoser over 30-40 mg daglig eller bruk over lengre perioder kan medføre akkumulering og økt risiko for avvikende utseende og mental påvirkning hos fosteret.

Amming
Overgang av sertralin til morsmelk er liten, og moren kan amme barnet ved fortsatt behandling med sertralin. Bruk lavest mulig dose og unngå om mulig amming når konsentrasjonen av sertralin er på topp, om lag 4-6 timer etter inntak. Barnet bør observeres med tanke på symptomer som skriketokter, søvnvansker, oppkast og diaré. Selv om man på nåværende tidspunkt ikke har data som tilsier noen skadelig effekt av sertralin på det diende barnet, mangler vi data om mulige langtidseffekter hos barn som er eksponert for sertralin via morsmelk (14).

Oksazepam er det minst fettløselige av benzodiazepinene, og har lavest overgang til morsmelk. Den vektjustrte dosen til brysternærte barn er omlag 0,1 % av morens dose (15). Oksazepam bli i hovedsak eliminert ved glukuronidering til en inaktiv metabolitt. Halveringstiden hos nyfødte og premature barn med dårlig glukuronideringsevne er i middel 22 timer, og dette kan gi akkmulering ved bruk av høye doser. Amming ved sporadisk bruk av små doser er vurdert som trygt, mens enkelte kilder fraråder langtidsbruk av benzodiazepiner ved amming. Ved langtidsbruk eller hvis barnet er eksponert for benzodiazepiner under større deler av graviditeten, bør barnet observeres for døsighet, dårlig sugeevne, vekttap og hypotoni (15).

Konklusjon
Det er relativt lite data om bruk av sertralin i graviditeten, men disse gir ikke holdepunkter for at slik bruk gir økt risiko for misdannelser. Bruk av SSRI til gravide bør likevel skje etter individuell vurdering, og fordelene må oppveie en mulig risiko. Kvinnen bør få informasjon om mulig risiko ved slik bruk.

Det er ikke endelig avklart om det er økt risiko for misdannelser ved bruk av benzodiazepiner i graviditeten. Noen studier har vist en liten økning i risiko for blant annet leppe-ganespalte, mens andre studier ikke har kunnet bekrefte en slik sammenheng. Det er holdepunkter at en eventuelt økt risiko er assosiert med bruk av høye doser over lengre tid. En døgndose på inntil 20 mg oksazepam vil i denne sammenhengen være en lav dose.

De aktuelle dosene er etter vårt syn kompatible med amming.

1. Spigset O, Hägg S. Nya antidepressiva läkemedel under graviditet och amning. Läkartidn 2004; 101(13): 1176-81.
2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/.
3. Källen B, Källen K. Läkemedel och fosterskador. http://www.janusinfo.se/gravreg/ (03.07.06).
4. Glaxo Smith Kline. Study No.: EPIP083. Preliminary report on bupropion in pregnancy and the occurrence of cardiovascular and major congenital malformation. http://ctr.gsk.co.uk/Summary/paroxetine/studylist.asp (sist oppdatert 13.12.05)
5. Källén B, Otterblad Olausson P. Antidepressant drugs during pregnancy and infant congenital heart defect. Reprod Toxicol; 2006;21(3):221-2.
6. Wogelius P, Nørgaard M et al. Maternal Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Risk of Adverse Pregnancy Outcomes. Pharmacoepidemiol Drug Safety 2005; 14: S72:143.
7. Hallberg P, Odlind V et al. N Engl J Med 354; 20: 2188-2189 (Letter to the Editor) i http://irf.dk/dk/temaer/laegemiddelspoergsmaal/ssri_og_graviditet_%2596_risiko_for_misdannelser-.htm (03.07.06)
8. Högberg U, Wang M. SSRI under graviditet och risk för fetal neurotoxicitet. Följ försiktighetsprincipen och sök andra behandlingsalternativ. Läkartidningen 2005; 3 (102): 113-5.
9. Hallberg P, Sjöblom V. The use of serotonin reuptake inhibitors during pregnancy and breast-feeding: A review and clinical aspects. J Clin Psychopharmacol 2005; 25 (1): 59-73.
10. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2002; 6th ed.: 1048.
11. Källen B, Källen K. Läkemedel och fosterskador. http://www.janusinfo.se/gravreg/ (03. 07.06).
12. RELIS database 2005; spm.nr. 963, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no).
13. RELIS database 2005; spm.nr. 2513, RELIS Sør. (www.relis.no).
14. RELIS database 2005; spm.nr. 935, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no).
15. RELIS database 2005; spm.nr. 815, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no).