Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


SSRI og vektøkning



Fråga: Finnes det noen SSRI som har dokumentert ingen eller liten tendens til vektøkning? Henvendelse fra en lege.

Svar: Vektøkning ved oppstart av antidepressiv behandling kan være et tegn på forbedring hos pasienter som har hatt vekttap som et depresjonssymptom, eller et residualsymptom hos pasienter som overspiser når de er deprimerte. Vektøkning under den akutte fasen av behandlingen, eller vektøkning som vedvarer til tross for forbedring av depresjonen er sannsynligvis en bivirkning av behandlingen. Vektøkning i forbindelse med antidepressiv behandling kan gi problemer med non-compliance (1).

Vi har funnet noen få oversiktsartikler, men ingen som gir et helhetlig bilde av risiko for vektendring ved bruk av ulike SSRI. Mange av disse skiller dårlig mellom statistisk signifikante og ikke-signifikante funn. Vi har derfor vurdert data fra ulike studier med SSRI, hvorav bare noen få har vektendring som primært endepunkt.

Ideell studiedesign
For å kunne avdekke eventuelle forskjeller i risiko for vektendring ved ulike SSRI bør studiene inneholde/ta hensyn til følgende faktorer:

  • Vektendring bør være det primære endepunktet. Resultat fra studier som har vektendring som ett av flere sekundære endepunkter må tolkes med varsomhet.
  • Ha tilstrekkelig antall pasienter i hver gruppe for å gi studien statistisk styrke til å kunne avdekke klinisk relevante forskjeller mellom behandlingsalternativene.
  • Alle SSRI man skal sammenligne må være inkludert i samme studie. Resultat fra forskjellige studier som har sammenlignet ulike SSRI bør tolkes med varsomhet, da studiedesign og pasientutvalg kan variere.
  • Dosene av de ulike SSRI som blir sammenlignet må være ekvivalente.
  • Studien må være prospektiv, dobbelt-blind og randomisert, og blindingen bør valideres.
  • Studien må ha en placebogruppe, og eventuelt også en gruppe som får et dokumentert vektnøytralt antidepressivum. Det er trolig gunstig å ta med en ikke-depressiv kontrollgruppe.
  • Pasientene må stratifiseres etter kjønn og alvorlighetsgrad av depresjon.
  • Resultatene bør oppgis som endring i BMI fremfor antall kg.
  • Vekttap og anoreksi er vanlige symptom på depresjon, og forfatterne bør angi om baselinje-BMI representerer vekten under depresjon eller i symptomfrie perioder.
Vi har ikke funnet studier som oppfyller disse kriteriene, og mange av studiene har store metodologiske svakheter. Nedenfor følger en gjennomgang av et utvalg av den dokumentasjonen vi har funnet.

Vektendring ved bruk av SSRI
Effekten av SSRI på kroppsvekten er trolig sammensatt. En studie med fluoksetin har vist vektreduksjon hos deprimerte overvektige pasienter, mens deprimerte med normalvekt fikk vektoppgang (2). SSRI, og spesielt fluoksetin, har blitt undersøkt for vektreduserende effekt hos ikke-deprimerte overvektige, men et initialt vekttap har blitt etterfulgt av vektoppgang, til tross for fortsatt behandling (3,4).

Dokumentasjonen på vektendring ved bruk av SSRI er motstridende. Flere studier indikerer at kortvarig bruk (6-12 uker) som regel gir vektreduksjon, ingen vektendring eller vektøkning på nivå med placebo (1,5,6). En kilde angir at det er lite sannsynlig at behandling med SSRI i mindre enn seks måneder gir vektøkning (7). Hvorvidt langtidsbruk av SSRI medfører vektøkning som ikke skyldes forbedring av depresjonen er ikke endelig klarlagt.

Forfatterne av en studie som undersøkte hvorvidt fluoksetin hindret tilbakefall av depresjon etter vellykket akuttbehandling, gjorde en reanalyse på det samme pasientmaterialet med hovedfokus på vektendring. Studien viste et lite, men statistisk signifikant vekttap på 0,4 kg i løpet av de første 4-12 ukene. Pasienter som responderte på den initiale behandlingen ble randomisert til fortsatt behandling med enten fluoksetin i 14 (N=97), 38 (N=100) eller 50 (N=102) uker eller placebo i 50 uker (N=96). Alle pasientene gikk opp i vekt i løpet av disse ukene, men forskjellen mellom gruppene var ikke signifikant. Forfatterne angir at vektøkningen trolig skyldes forbedring av depresjonen (8).

Enkelte oversiktsartikler antyder at paroksetin i større grad enn øvrige SSRI er assosiert med vektøkning (1,7,9), og noen angir også at fluoksetin og eventuelt sertralin er assosiert med mindre risiko for vektøkning (9,10). Vi har ikke funnet dette entydig dokumentert, og det finnes få langtidsstudier med vektendring som primært endepunkt. Hvorvidt en eventuell SSRI-indusert vektendring er avhengig av indikasjonen eller sykdommens alvorlighetsgrad er heller ikke klarlagt. I en nyere oversiktsstudie på bruk av paroksetin ved generalisert angstlidelse, var det etter seks måneder ingen forskjell mellom paroksetingruppen og placebogruppen med hensyn til andel pasienter med vektøkning på mer enn 7 % (11).

Komparative studier med hovedfokus på vektendring
Vi har funnet få studier som direkte sammenligner vektøkning assosiert med bruk av ulike SSRI. En randomisert dobbeltblind studie har undersøkt vektøkning ved bruk av tre ulike SSRI hos pasienter med alvorlig depresjon (DSM-IV) (6). Pasientene ble tilfeldig fordelt til tre ulike behandlingsgrupper, fluoksetin (N=92), sertralin (N=96) og paroksetin (N=96). Den akutte aktive behandlingsfasen varierte mellom 10-16 uker avhengig av behandlingsrespons. Pasienter som i løpet av to påfølgende uker ikke oppfylte et fastsatt kriterium for behandlingsrespons ble ekskludert fra studien. De gjenværende pasientene fikk behandling i ytterligere 16 uker, til en total behandlingstid på mellom 26-32 uker. Bare pasienter som fullførte studien ble inkludert i analysene (fluoksetin (N=44), sertralin (N=48) og paroksetin (N=47)). Det fremgår ikke hvor mange pasienter som ikke fullførte studien etter å ha startet på vedlikeholdsbehandlingen.

Vektendringen hos pasientene som brukte fluoksetin eller sertralin var ikke signifikant, verken mellom gruppene eller sammenlignet med utgangsvekten. Pasientene som fikk paroksetin hadde en gjennomsnittlig vektøkning på 3,6 %, en forskjell som var statistisk signifikant sammenlignet med pasientene som fikk sertralin eller fluoksetin. En høyere andel paroksetinbehandlede pasienter (25,5 %) hadde betydelig vektøkning (definert som vektøkning på 7 % eller mer) sammenlignet med de andre behandlingsgruppene (fluoksetin 6,8 %, sertralin 4,2 %). Flere kvinner (39,1 %) enn menn (12,5 %) fikk betydelig vektøkning etter bruk av paroksetin. Alle pasientene med betydelig vektøkning, uansett behandlingsgruppe, hadde i utgangspunktet normal eller høy BMI. Dette indikerer at vektøkningen ikke alene skyldes normalisering av vekt etter depresjonsassosiert vekttap. Bare én av de ekskluderte pasientene avbrøt behandlingen på grunn av vektøkning (kvinne som gikk opp 7,7 kg etter 15 ukers behandling med paroksetin). Studien hadde ikke placebogruppe, og det er dermed vanskelig å vurdere hvorvidt vektøkningen assosiert med paroksetin representerer en reell økt risiko for denne bivirkningen. Forfatterne henviser til andre studier med SSRI hvor andelen av pasienter med betydelig vektøkning i placebogruppene har vært i området 2,8 - 6,3 %, og angir at andelen av paroksetinbehandlede pasienter som fikk tilsvarende vektøkning i denne studien (25,5 %) trolig er en reell effekt.

En åpen prospektiv studie (N=292) har sammenlignet vektøkningen ved bruk av klomipramin og ulike SSRI (citalopram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin og sertralin) hos pasienter med tvangslidelse (OCD) (12). Pasienter som responderte på en seks måneder lang akutt behandlingsfase ble fulgt opp i ytterligere to år, med vektkontroll hver 6.måned. Pasientene var jevnt fordelt mellom behandlingsgruppene. Det fremgår ikke hvordan pasientene ble fordelt mellom de ulike behandlingsgruppene, men fordelingen var uavhengig av pasientenes baselinjevekt. Analysen er basert på 138 pasienter som fullførte studien. Bortsett fra pasientene som fikk fluoksetin, gikk pasientene i alle behandlingsgruppene opp i vekt i løpet av studietiden, med størst vektøkning i klomipramingruppen. Studien viste ingen forskjell i vektøkning mellom de ulike SSRI, med unntak etter seks måneder, hvor forskjellen mellom paroksetin (gjennomsnittlig vektøkning 1,4 %) og fluoksetin (gjennomsnittlig vektreduksjon 0,4 %) var signifikant. Forskjellen mellom klomipramin- og sertralin/fluoksetin-gruppene var bare statistisk signifikant for kvinner. Studien hadde ikke placebogruppe, og man vet dermed ikke om vektøkningen skyldes en legemiddeleffekt.

En studie har slått sammen data fra seks studier som har sammenlignet den antidepressive effekten av nefazodon (N=523) med tre SSRI (fluoksetin, sertralin og paroksetin), og gjort en reanalyse med hovedfokus på vektendring (13). De tre SSRIene ble analysert som én gruppe (N=513). Alle inkluderte studier hadde både kortvarig (6-8 uker) og langvarig (16-46 uker) behandlingsfase. Flere SSRI-behandlede enn nefazodonbehandlede pasienter hadde betydelig vekttap (>7 %) ved kortvarig behandling, henholdsvis 4,3 % og 1,7 %. Ved langvarig behandling var resultatet motsatt, med betydelig vektøkning (>7 %) hos flere SSRI-behandlede enn nefazodonbehandlede pasienter, henholdsvis 17,9 % og 8,3 %. SSRI ble sammenlignet med nefazodon, da nefazodon har tilsvarende terapeutisk effekt og er angivelig ikke assosiert med vektøkning. En svakhet med denne studien er at SSRI ble analysert som én gruppe. Dersom det er en forskjell mellom ulike SSRI med hensyn til vektøkning, vil resultat fra en samlet analyse ikke nødvendigvis være valid for de inkluderte SSRI. Den observerte forskjellen i vektøkning mellom SSRI og nefazodon kan skyldes ett SSRI.

Komparative studier på terapeutisk effekt hvor vektdata er omtalt
Det er publisert mange studier som sammenligner den terapeutiske effekten av ulike SSRI. Selv om vektendring ikke har vært primært endepunkt for studiene, har mange av studiene data på vektendringer. Vi nevner kort noen av disse:

En randomisert dobbeltblind studie på 12 uker sammenlignet antidepressiv effekt av fluoksetin (N=33) og sertralin (N=42) hos eldre pasienter (>70 år) (14). Fluoksetin ga en vektreduksjon på 1,3 kg, mens sertralin ikke medførte vektendring. Studiematerialet var trukket ut fra en større studie med pasienter fra 60 år og oppover.

En randomisert dobbeltblind studie på 24 uker sammenlignet antidepressiv effekt av sertralin (N=176) med paroksetin (N=177), og fant sekundært at flest paroksetinbehandlede pasienter gikk opp i vekt (33 % vs. 20 %), mens gjennomsnittlig vektøkning ikke var signifikant forskjelling mellom gruppene (15).

En randomisert dobbeltblind studie over 12 uker sammenlignet antidepressiv effekt av fluoksetin (N=101) og paroksetin (N=102), og fant sekundært at henholdsvis 12 % og 3 % gikk ned i vekt. Det var ingen forskjell mellom gruppene med hensyn til andelen pasienter som gikk opp i vekt (henholdsvis 14 % og 11 %). Forfatterne gjorde ingen analyse på gjennomsnittlig vektendring (16).

En oversiktsartikkel angir ytterligere fire randomiserte studier hvor vektdata er omtalt (10). To studier, begge av seks ukers varighet, har sammenlignet effekten av fluoksetin med paroksetin. I den ene studien (N= 176)) fant forfatterne større vekttap ved bruk av fluoksetin enn paroksetin, og i den andre studien (N=88) var bare fluoksetin assosiert med vekttap. I en 24 ukers studie (N=106) med fluoksetin og sertralin ble vekttap bare påvist hos fluoksetinbehandlede pasienter. I en annen studie (N=357) ga fluoksetin større vekttap enn citalopram etter åtte uker.

En dobbeltblind randomisert studie, som sammenlignet escitalopram (N=60) og paroksetin (N=61) ved generalisert angstsykdom, fant at flere paroksetinbehandlede (18 %) enn escitaloprambehandlede pasienter (8,3 %) hadde vektøkning på over 7 % etter 24 uker (17).

En dobbeltblind randomisert studie sammenlignet effekten av paroksetin (N=113) og sertralin (N=112) ved panikklidelse. Etter 12 ukers behandling hadde henholdsvis 7 % og 1 % en vektoppgang på 7 % eller mer (18).

En meta-analyse har sammenlignet bivirkningsprofilen til fluoksetin med andre antidepressiva ved å inkludere data fra randomiserte kliniske studier som har undersøkt effekt og sikkerhet av fluoksetin i forhold til andre antidepressiva hos pasienter med alvorlig depresjon (19). Totalt 131 studier med 7796 fluoksetinbehandlede pasienter og 8124 pasienter som fikk behandling med øvrige antidepressiva ble inkludert, hvorav 22 (17 %) av studiene sammenlignet fluoksetin med andre SSRI. Gjennomsnittlig behandlingstid var 8 uker. Fluoksetin var assosiert med større vekttap enn øvrige SSRI, når disse ble analysert som én gruppe. Forfatterne fant ingen forskjell når fluoksetin ble sammenlignet med hvert enkelt SSRI. En alvorlig svakhet med meta-analysen er at den er gjort på sekundære endepunkt, og studiene varierer med hensyn til hvilke bivirkninger man spesifikt har undersøkt.

Konklusjon
Vi har ikke funnet gode data som belyser den aktuelle problemstillingen. Flere av studiene har store metodologiske svakheter, og det er ikke mulig å trekke entydige konklusjoner. Det er få studier som har vektendring ved bruk av de ulike SSRI som primært endepunkt. Data om vektendring har i noen tilfeller vært motstridende, og det er lite informasjon om vektendring ved langtidsbruk.

Flere studier indikerer at fluoksetin gir større vektreduksjon ved kortvarig bruk enn øvrige SSRI, mens paroksetin i mange tilfeller har vært assosiert med større vektøkning. For å kunne vurdere hvorvidt SSRI gir vektøkning som ikke skyldes forbedring av depresjonen, og om det er klinisk relevante forskjeller mellom de ulike SSRI er det nødvendig med studier med bedre studiedesign.

Referenser:
  1. Fava M. Weight gain and antidepressants. J Clin Psychiatry 2000; 61(suppl 11): 37-41.
  2. Harvey BH, Bouwer CD. Neuropharmacology of paradoxic weight gain with selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Neuropharmacol 2000; 23(2): 90-7.
  3. Mancini MC, Halpern A. Pharmacological treatment of obesity. Arq Bras Endocrinol Metab 2006; 50(2): 377-89.
  4. Zimmermann U, Kraus T et al. Epidemiology, implications and mechanisms underlying drug-induced weight gain in psychiatric patients. J Psychiatr Res 2003; 37(3): 193-220.
  5. Hirschfeld RMA. Long-term side effects of SSRIs: sexual dysfunction and weight gain. J Clin Psychiatry 2003; 64 (suppl 18): 20-4.
  6. Fava M, Judge R et al. Fluoxetine versus sertraline and paroxetine in major depressive disorder: changes in weight with long-term treatment. J Clin Psychiatry 2000; 61(11):863-7.
  7. Deshmukh R, Franco K. Managing weight gain as a side effect of antidepressant therapy. Cleve Clin J Med 2003; 70(7):614,616,618,620,623.
  8. Michelson D, Amsterdam JD et al. Changes in weight during a 1-year trial of fluoxetine. Am J Psychiatry 1999; 156: 1170-6.
  9. Ness-Abramof R, Apovian CM. Drug-induced weight gain. Timely Top Med Cardiovasc Dis 2005; 9: E31.
  10. Edwards JG, Anderson I. Systematic review and guide to selection of selective serotonin reuptake inhibitors. Drugs 1999; 57(4): 507-33.
  11. Rickels K, Rynn M et al. Remission of generalized anxiety disorder: a review of the paroxetine clinical trials database. J Clin Psychiatry 2006; 67: 41-7.
  12. Maina G, Albert U et al. Weight gain during long-term treatment of obsessive-compulsive disorder: a prospective comparison between serotonin reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 2004; 65(10): 1365-71.
  13. Sussman N, Ginsberg DL et al. Effects of nefazodone on body weight: a pooled analysis of selective serotonin reuptake inhibitor- and imipramine-controlled trials. J Clin Psychiatry 2001; 62: 256-60.
  14. Finkel SI, Richter EM et al. Comparative efficacy of sertraline vs. fluoxetine in patients age 70 or over with major depression. Am J Geriatr Psychiatry 1999; 7: 221-7.
  15. Åberg-Wistedt A, Ågren H et al. Sertraline versus paroxetine in major depression: clinical outcome after six months of continuous therapy. J Clin Psychopharmacol 2000; 20(6): 645-52.
  16. Chouinard G, Saxena B et al. A Canadian multicenter, double-blind study of paroxetine and fluoxetine in major depressive disorder. J Affect Disord 1999; 54: 39-48.
  17. Bielski RJ, Bose A et al. A double-blind comparison of escitalopram and paroxetine in the long-term treatment of generalized anxiety disorder. Ann Clin Psy 2005; 17(2):65-9.
  18. Bandelow B, Behnke K et al. Sertraline versus paroxetine in the treatment of panic disorder: an acute, double-blind noninferiority comparison. J Clin Psychiatry 2004; 65(3):405-13.
  19. Brambilla P, Cipriani A et al. Side-effect profile of fluoxetine in comparison with other SSRIs, tricyclic and newer antidepressants: a meta-analysis of clinical trial data. Pharmacopsychiatry 2005; 38(2):69-77.