Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kan Diane® gi forhøyet nivå av testosteron og SHBG?



Fråga: Jeg har en pasient født i 1974 som bruker Diane®. Vi har nå tatt hormonstatus, som viser testosteron 2,9, SHBG 193, progesteron 4,1, østradiol 0,22, FSH 6,0 og LH 11. Kan det økte nivået av testosteron og SHBG skyldes Diane®? Henvendelse fra en lege.

Svar: Diane® er et kombinasjonspreparat med en antiandrogen/gestagen (cyproteronacetat) og en østrogen (etinyløstradiol) komponent. Indikasjonen er androgent betingede tilstander hos kvinner, som akne, hirsutisme og androgenetisk alopeci. Diane® fungerer som prevensjonsmiddel, men bør kun brukes i forbindelse med ovenfor nevnte tilstander (1,2).

Seksualhormonbindende globulin (SHBG) er det viktigste transportproteinet for testosteron og dihydrotestosteron, men binder også til en viss grad østradiol. Nivået av SHBG bestemmer andelen av frie, og dermed biologisk aktive, kjønnshormoner i blodet. SHBG produseres i leveren, og syntesen påvirkes av hormoner; østrogener gir økt nivå og androgener redusert nivå. På grunn av høyere affinitet til testosteron enn til østradiol vil en økning av SHBG føre til økt østrogeneffekt, mens nedsatt SHBG vil forsterke de androgene effektene (3,4).

Cyproteronacetat er et 17alfa-hydroksyprogesteronderivat med potent antiandrogen, gestagen og antigonadotrop aktivitet. Substansen virker antiandrogent ved å blokkere androgenreseptorene. Cyproteronacetat fører til redusert syntese av androgener gjennom negativ feedback på hypotalamus-hypofyse-systemet. Etinyløstradiol øker nivået av SHGB, og reduserer nivået av fritt testosteron (2). Måling av fritt testosteron er ikke rutine, og man måler som regel total-testosteron (3).

En studie har sammenlignet effekten av syv lav-dose kombinasjons p-pille preparater på blant annet SHBG og fritt og total-testosteron. Alle preparatene hadde omtrent samme mengde etinyløstradiol, men varierte med hensyn til mengde og type progestagen. Sytti friske frivillige kvinner ble tilfeldig fordelt på syv grupper, hvor hver gruppe fikk behandling med én type p-pille gjennom seks menstruasjonssykluser. En av gruppene fikk behandling med et preparat som ut fra angitt innhold av etinyløstradiol og cyproteron er identisk med Diane. Alle p-pille preparatene ga økt nivå av SHBG, med størst økning for gruppen som fikk cyproteron/etinyløstradiol kombinasjon. Forfatterne påviste reduksjon i fritt testosteron for alle behandlingsgruppene, samt reduksjon i total-testosteron for alle behandlingsgruppene med unntak av gruppen som fikk cyproteron/etinyløstradiol kombinasjon. Hos disse førte behandlingen til økt nivå av total-testosteron (4). RELIS har funnet andre studier hvor bruk av cyproteron/etinyløstradion (Diane) hos pasienter med polycystisk ovariesyndrom eller iodopatisk hirsutisme eller akne i tillegg til økt SHBG har ført til reduksjon i nivå av både fritt og total-testosteron (5,6).

Det fremgår ikke av henvendelsen hva som er indikasjon for bruk av Diane® hos denne pasienten. Hirsutisme, som er en av de godkjente indikasjonene, er for eksempel assosiert med økte nivå av total-testosteron (3). Referanseområdene for de ulike analyser varierer noe mellom de enkelte laboratoriene, men en testosteronverdi på 2,9 synes å ikke være betydelig forhøyet. I to kilder som vi har sjekket angis referanseområdet for total-testosteron for kvinner å være <2,8 nmol/L eller <3,0 nmol/L (3,7).

Konklusjon
En av de farmakodynamiske effektene man ønsker ved bruk av Diane® er økt nivå av SHBG, og derved redusert nivå av fritt testosteron. RELIS har både funnet studier som viser økt konsentrasjon av total-testosteron og studier som viser redusert konsentrasjon av total-testosteron etter bruk av kombinasjonspreparat med cyproteron/etinyløstradiol.

Referenser:
  1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (04.12.2006).
  2. Läkemedelsverket. Preparatomtale (SPC) Diane. http://www.lakemedelsverket.se/Tpl/ProduktFileListPage____4618.aspx (Sist endret: 05.07.2004).
  3. Stakkestad JA, Åsberg A, (red). Brukerhåndbok i klinisk kjemi. 2004 3th ed.:509-11, 529-31.
  4. van der Vange N, Blankenstein MA et al. Effects of seven low-dose combined oral contraceptives on sex hormone binding globulin, corticosteroid binding globulin, total and free testosterone. Contraception 1990; 41(4): 345-52.
  5. Sahin Y, Dilber S et al. Comparison of Diane 35 and Diane 35 plus finasteride in the treatment of hirsutism. Fertil Steril 2001; 75(3): 496-500.
  6. Beigi A, Sobhi A et al. Finasteride versus cyproterone acetate-estrogen regimens in the treatment of hirsutism. Int J Gynecol Obstet 2004; 87(1): 29-33.
  7. Referanseområde. Klinisk kjemisk avdeling, UNN (UNN`s intranettsider) (04.12.2004)