Frågedatum: 2007-03-13

RELIS database 2007; id.nr. 1374, RELIS Nord-Norge

Legemidler ved planlagt graviditet

Fråga: Det gjelder en kvinne I 20-årene som planlegger å bli gravid. Hun har en rekke plager og sykdommer som gjør at hun bruker Atarax® (hydroksyzin), Marevan® (warfarin), Sobril® (oksazepam), Cipralex® (escitalopram), Trimetoprim®, Maxalt® (rizatriptan), Paralgin forte® (kodein+paracetamol), Ibumetin® (ibuprofen)og Zyrtec® (cetirizin).

Jeg har sett gjennom hennes journal og funnet at warfarin ikke må gis under svangerskap, trimetoprim bør ikke gis i første trimester og ibuprofen ikke i det siste trimesteret. Ellers vanlig informasjon om tilbakeholdenhet ved bruk av medikamentene i svangerskapet.

Jeg lurer på hvor harde data man har når det gjelder disse medikamentene, og hva som er anbefalt fra dere. Bør hun kutte warfarin allerede fra hun planlegger å bli gravid, eller er ok å seponere etter positiv graviditetstest?

Svar: Hydroksyzin (Atarax®) Hydroksyzin er et piperazinderivat som blir metabolisert til cetirizin (Zyrtec®). Det er lite og til dels motstridende informasjonen om risiko ved bruk av hydroksyzin i svangerskapet. Australske legemiddelmyndigheter viser til at man ikke har funnet økt forekomst av misdannelser etter lang erfaring med bruk hos et stort antall kvinner i fertil alder. Amerikanske myndigheter anbefaler kun bruk hvis fordelen for mor oppveier en potensiell risiko for barnet (1).

I det svenske medisinske fødselsregisteret finnes data på 639 barn hvis mødre oppgir å ha brukt hydroksyzin tidlig i graviditet (2). Av disse hadde 18 (2.8 %) en misdannelsesdiagnose. Dette er innom forventet område, og det er ikke funnet noe mønster i misdannelsene.

Det er ikke avklart om bruk i senere del av svangerskapet kan gi forstyrrelser i barnets hjernefunksjon. Det er rapportert om noen tilfeller av abstinens hos nyfødte (2).

Cetirizin (Zyrtec®) Cetirizin er ikke teratogent i dyreforsøk, og det foreligger ikke humandata som tyder på økt risiko for fosterskade (3). I det svenske medisinske fødselsregisteret er det data på 3642 barn hvis mødre har brukt cetirizin tidlig i svangerskapet. Av disse hadde 3.7 % en misdannelsesdiagnose (2). Dette er innom forventet område, og det er ikke noe mønster i misdannelsene.

Oksazepam (Sobril®) Oksazepam passerer placenta i noe mindre grad enn diazepam, men det er usikkert om dette har noen klinisk relevans. Det er ikke entydige data om bruk av oksazepam tidlig i svangerskapet gir økt risiko for misdannelser. En metaanalyse som inkluderte bruk av alle benzodiazepiner i løpet av svangerskapet, fant ikke økt forekomst av misdannelser (2), men retrospektive studier antyder en beskjeden risikoøkning (bl.a. for leppe-ganespalte). Disse funnene er senere trukket i tvil på grunn av mulige feilkilder. Innen gruppen av benzodiazepiner vurderes oksazepam som det beste valget under graviditet, da det ikke gir aktive metabolitter og har en relativ kort halveringstid. Insidensen av eventuelle misdannelser synes å være doseavhengig (4).

Escitalopram (Cipralex®) RELIS har flere ganger utredet bruk av selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) i svangerskapet, og inntil nylig har det ikke vært gode holdepunkter for at slik bruk gir økt risiko for spesifikke strukturelle misdannelser. Antall inkluderte i epidemiologiske studier er imidlertid for lavt til at en økt risiko kan utelukkes (1).

Nye data indikerer at paroksetin kan gi økt risiko for fosterskade, og det er blant annet påvist økt forekomst av ventrikkelseptumdefekter. Slik effekt er foreløpig ikke vist for andre SSRI (2, 3).

En annen studie fant økt risiko for vedvarende pulmonal hypertensjon (PPHN) hos 14 spedbarn som hadde vært eksponert for et SSRI etter utløpet av 20. svangerskapsuke (justert odds ratio, 6.1; 95 % konfidensintervall, 2.2 til 16.8). Verken bruk av SSRI før 20. uke eller bruk av et annet antidepressivum i løpet av svangerskapet var assosiert med økt risiko for PPHN (5).

Foreløpig er det lite data om SSRI gir langvarig påvirkning av sentralnervesystemet. Noen mindre studier er gjort med 1, 2 og 7 års oppfølging av barn eksponert for SSRI in utero uten man har funnet holdepunkter for utviklingsforstyrrelser. Disse data må tolkes med varsomhet da pasientmaterialet er sparsomt (6).

Eksposisjon for SSRI i slutten av svangerskapet kan gi bivirkninger hos det nyfødte barnet, trolig på grunn av brå seponering etter fødselen. Det har derfor vært vanlig å trappe ned til lavest mulig dose i løpet av de siste ukene før termin, dersom det er tilrådelig i forhold til morens sykdom (7).

Rizatriptan (Maxalt®) Bruk av triptaner i svangerskapet er tidligere utredet av RELIS. For sumatriptan (Imigran®), som man har lengst erfaring med, er det ikke holdepunkter for økt risiko for fosterskade eller noe bestemt mønster for fosterskader basert på humandata fra noen hundre graviditeter. Totalmaterialet er utilstrekkelig for å trekke sikre konklusjoner, og sumatriptan er derfor bare anbefalt brukt etter en nøye avveining mellom behovet for behandling av den gravide og mulig risiko for barnet.

Det er mindre data om bruk av rizatriptan i svangerskapet, men dyrestudier tyder ikke på teratogensisitet og foreløpige humandata har ikke vist økt forekomst av fosterskader. I det svenske medisinske fødselsregisteret er det registrert 89 barn som er eksponert for rizatriptan in utero. Ett barn var født med hypospadi (2).

Retningslinjer for behandling av migrene fra European Federation of Neurological Societies angir at alle triptaner under svangerskapet er kontraindisert, og anbefaler paracetamol, eventuelt NSAIDs i 2. trimester (8). En annen terapianbefaling om migrenebehandling under svangerskap fraråder også bruk av triptaner, men anbefaler sumatriptan som førstevalg hvis triptaner ikke kan unngås (9).

Trimetoprim Trimetoprim er en folsyreantagonist som i langt mindre grad hemmer enzymsystemer hos mennesker enn hos bakterier. Trimetoprim er teratogent i dyrestudier, men risiko for humane fostre er ikke endelig avklart og data fra ulike kilder er motstridende. Noen data antyder at mangel på folsyre i første trimester gir økt risiko for nevralrørsdefekter, kardiovaskulære defekter, hareskår og anomalier i urinveiene. Tilskudd av folsyre kan muligens redusere denne risikoen (2,10).

Ibuprofen Det foreligger ikke rapporter som viser en sikker sammenheng mellom fosterskade og bruk av ibuprofen tidlig i svangerskapet (11). I siste trimester kan ibuprofen forårsake lukking av ductus arteriosus og redusere nyrefunksjonen hos fosteret. For kardiovaskulære misdannelser er det estimert at den absolutte risikoen øker fra under 1 % til omlag 1,5 % (12). NSAIDs kan øke risikoen for spontanabort.

Warfarin (Marevan®) Warfarin er gir økt risiko for spontanabort, dødfødsel, føtalt warfarinsyndrom (kjennetegnet med nasal hypoplasi og eventuelt abnormale kalsifiserte epifyser, hypoplasi av ekstremitetene, øyedefekter, utviklings retardasjon, skoliose, hørselsproblem, medfødt hjertesykdom og død), CNS-defekter, prematuritet og blødning (2,13). Den mest kritiske perioden for warfarinpåvirkning av fosteret er uke 6-9, og de fleste tilfellene av føtalt warfarin syndrom er sett etter eksposisjon i denne perioden. Sjansen for å få et barn med fosterskade etter eksposisjon i første trimester er om lag 30 %. CNS-defekter på grunn av intrakranielle blødninger kan forekomme etter eksposisjon senere i svangerskapet.

Det er motstridende råd om bruk av warfarin til kvinner som planlegger graviditet. En kilde anbefaler bytte fra warfarin til lavmolekylært heparin før konsepsjon (2), mens andre mener man kan erstatte warfarin med lavmolekylært heparin straks graviditet er påvist (14).

Kodein og paracetamol (Paralgin Forte®) Kodein i kombinasjon med paracetamol er regnet som trygt å bruke i svangerskapet (1). Langvarig bruk av kodein kan gi abstinenssymptomer hos nyfødte, og det er sett respirasjonsdepresjon hos nyfødte ved bruk sent i svangerskapet. Årsaken er at barnet har umodne enzymsystemer og dermed akkumulerer morfin (den aktive metabolitten av kodein).

Konklusjon
Flere av legemidlene er forbundet med økt risiko for fosterskade ved bruk i svangerskapet, men det er umulig å gi et samlet risikoestimat ved samtidig bruk.

Av de aktuelle legemidlene er det warfarin som gir størst risiko for fosterskade. Det er ikke entydige anbefalinger om man bør skifte til antikoagulasjon med lavmolekylært heparin før konsepsjon eller vente til graviditet er påvist. Pasienten bør informeres om fordeler og risiko ved de ulike alternativene.

Risiko ved bruk av trimetoprim i første trimester er ikke endelig klarlagt, men da det normalt finns adekvate alternativer bør man ut fra et før var prinsipp velge et annet preparat.

Alle NSAIDs gir økt risiko for spontanabort, og bruk i tredje trimester øker risikoen for hjertedefekter til om lag 1,5 %.

Dersom det er nødvendig å bruke et triptanpreparat i svangerskapet, bør sumatriptan være førstevalget da erfaringsgrunnlaget med dette preparatet er størst.

Normal bruk av de andre legemidlene utgjør etter vårt syn ikke noen klinisk relevant økt risiko for fosterskade.

1. RELIS database 2006; spm.nr. 1734, RELIS Øst. (www.relis.no)
2. Källen B, Källen K. Läkemedel och fosterskador. http://www.janusinfo.se/gravreg/ (13.03.07).
3. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2005; 7th ed.: 273-4.
4. RELIS database 2005; spm.nr. 963, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
5. Chambers CD et al. Selective serotonin-reuptake inhibitors and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn. NEJM 2006; 354(6): 579-87.
6. Westergren T, Holager T. SSRI og graviditet. Utposten 2005; 34(7): 42-3.
7. Prescrire editorial team. Neonatal complications after intrauterine exposure to SSRI antidepressants. Prescrire Int 2004; 13(71): 103-4.
8. Evers S, Áfra J et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine - report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2006; 13: 560-72.
9. Fox AW, Diamond ML et al. Migraine during pregnancy. Options for therapy. CNS Drugs 2005; 19: 465-81.
10. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2005; 7th ed.: 1632-5.
11. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2005; 7th ed.: 800-3.
12. FASS Läkemedel i Sverige. http://www.fass.se/ (13.03.07).
13. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2005; 7th ed.: 385-91.
14. Dukes MNG, Aronson JK editors. Meyler's side effects of drugs 2000; 14th ed.: 1174-5.