Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Dosering av paracetamol ved overvekt



Fråga: Enkelte leger skriver ut høyere dose paracetamol enn anbefalt (1,5 gram x 4 - totalt 6 gram per døgn). Begrunnelsen er at pasienten har høy kroppsvekt, og at Felleskatalogen angir dosering i mg/kg kroppsvekt. Apoteket mener denne doseringen (mg/kg) er beregnet for barn. Hva er riktig? Henvendelse fra en farmasøyt.

Svar: Anbefalinger i oppslagsverk
Apoteket har rett i at Felleskatalogen oppgir doseringen av paracetamol for barn i mg/kg kroppsvekt, og doseringen for voksne uavhengig av kroppsvekt (1). Vi har sjekket ulike oppslagsverk, som alle oppgir doseringen til voksne uavhengig av kroppsvekt og med maksimumsdose på 4 gram per døgn (2-4). Vi har ikke funnet oppslagsverk som angir at overvektige skal ha høyere doser.

Metabolisme og toksisitet
Paracetamol metaboliseres i lever, hovedsakelig ved konjugering til glukuronid og sulfat. En mindre del oksyderes via cytokrom P-450 til en toksisk metabolitt som inaktiveres av glutation. Ved overdose overskrides leverens konjugeringsevne, og en større del av metabolismen vil skje oksydativt. Dersom leverens glutationdepot tømmes, kan det oppstå irreversibel leverskade (2). Paracetamolforgiftning kan oppstå både etter inntak av en stor engangsdose og etter bruk av for høye doser over tid (5).

Farmakokinetikk ved overvekt
Vi har søkt etter litteratur på farmakokinetikk og/eller dosering av paracetamol ved overvekt, men bare funnet noen få studier fra 80-tallet. En studie sammenlignet farmakokinetikken ved en peroral engangsdose paracetamol på 650 mg hos fire overvektige menn med tre kontroller med normal vekt. Data i artikkelen tyder på at halveringstiden for paracetamol ikke er forskjellig mellom gruppene, men studien har så dårlig design at funnene ikke er troverdige (6).

En annen studie sammenlignet farmakokinetikken etter en enkel intravenøs dose på 650 mg paracetamol hos 21 overvektige pasienter med 21 kontroller med normal vekt. Gjennomsnittsvekten hos de overvektige var 134,9 kg for menn (N=7) og 87,9 kg for kvinner (N=14). Det var ikke forskjell i idealvekten mellom overvektige og kontrollgruppen for noen av kjønnene. Halveringstiden var lik for begge gruppene, men distribusjonsvolumet var større hos overvektige menn sammenlignet med kontrollene. Etter korreksjon for total kroppsvekt var distribusjonsvolumet lavere hos både overvektige menn og kvinner sammenlignet med kontrollene. Etter korreksjon for idealvekt var distribusjonsvolumet større hos overvektige menn enn hos kontrollene, mens det ikke var forskjeller hos kvinnene. Absolutt metabolsk clearance var større hos både overvektige kvinner og menn enn hos kontrollene, men etter korreksjon for total kroppsvekt var det ingen forskjell i clearance mellom overvektige og kontroller. Utgangspunkt for studien var å undersøke om overvektige er mer sensitive overfor paracetamols toksisitet, og forfatterne konkluderer med at det er trygt for overvektige å bruke paracetamol i anbefalte terapeutiske doser (7).

Vi har funnet en studie (N=40) som indikerer at overvektige kan ha høyere glukuronideringskapasitet enn personer med normal vekt. Forsøkspersonene fikk enten enkeltdose lorazepam eller oksazepam, som kun metaboliseres ved glukuronidkonjugering. Forfatterne fant større distribusjonsvolum og høyere metabolsk clearance for begge benzodiazepinene hos overvektige sammenlignet med kontrollgruppen. En undergruppe av forsøkspersonene (antall ikke oppgitt) fikk én intravenøs paracetamoldose på 650 mg, og clearance for paracetamol korrelerte lineært med clearance for benzodiazepinene. Forfatterne konkluderer med at disse resultatene indikerer at legemidler som elimineres via glukuronidering bør doseres i forhold til totalvekt hos overvektige. RELIS vil påpeke at også denne studien er basert på enkeltdoser, og at disse data ikke gir grunnlag for å konkludere slik (8).

Erfaring og praksis
RELIS er kjent med at interne retningslinjer ved UNN tillater doser på opptil 5-6 gram paracetamol per døgn hos pasienter som har gjennomgått kirurgi. Man skiller her mellom pasienter som veier over og under 50 kg, men retningslinjene sier ikke noe om overvektige pasienter. Vi presiserer at dette dreier seg om korttidsbehandling (9).

En artikkel i Tidsskrift for den Norske lægeforening om bruk av paracetamol til voksne angir doseringen i mg/kg: startdose på 15-20 mg/kg per os, etterfulgt av 15 mg/kg hver 4. - 6. time. Forfatterne har ikke satt noen maksimal døgndose i totalt antall gram paracetamol, men ved døgndoser på mer enn 75 - 90 mg/kg er det fare for leverpåvirkning (10). Vi kontaktet førsteforfatteren, som mener at man også hos overvektige bør ta hensyn til pasientens kroppsvekt. I forgiftningssammenheng tar man i enkelte land utgangspunkt i kroppsvekt ved beregning av toksisk dose. Man setter en øvre grense på 110 kg, og regner mg/kg for kroppsvekt under dette. Med den anbefalte doseringen ovenfor på 15 mg/kg x 3-4, vil doseringen ved langtidsbruk for en person på 100 kg være 4,5 - 6 gram. Man bør imidlertid være spesielt oppmerksom på om pasienten har risikofaktorer for å utvikle levertoksisitet (11).

Konklusjon
Vi har ikke funnet noe klart svar på dette spørsmålet. Noen få farmakokinetikkstudier indikerer at overvektige kan ha større distribusjonsvolum, høyere clearance og eventuelt økt glukuronideringsevne, men studiene har flere svakheter og er basert på enkeltdoser. Vi har ikke funnet studier som har undersøkt sikkerheten ved bruk av høyere doser paracetamol hos overvektige. En forfatter av en artikkel om dosering av paracetamol til voksne angir at man bør ta hensyn til kroppsvekt også hos overvektige, og for en person på 100 kg vil doser på 4,5-6 gram være akseptable.

Referenser:
  1. Felleskatalog. http://www.felleskatalogen.no/ (08.05.2007).
  2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (14.05.2007).
  3. Klasco RK (Ed): Acetaminophen (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (08.05.2007).
  4. McEvoy GK, editor. American Hospital Formulary Service (AHFS) Drug information 2001: 2049.
  5. Behandlingsdokument fra Giftinformasjonen. Paracetamol, April 1997.
  6. Lee WH, Kramer WG et al. The effect of obesity on acetaminophen pharmacokinetics in man. J Clin Pharmacol 1981; 21: 284-7.
  7. Abernethy DR, Divoll M et al. Obesity, sex, and acetaminophen disposition. Clin Pharmacol Ther 1982; 31(6): 783-90.
  8. Abernethy DR, Greenblatt J et al. Enhansed glucuronide conjugation of drugs in obesity: studies of lorazepam, oxazepam, and acetaminophen. J Lab Clin Med 1983; 101(6): 873-80.
  9. Anestesiavdelingen, Universitetssykehuset Nord-Norge, pers.medd. 09.05.2007
  10. Rygnestad T, Spigset O. Bruk av paracetamol til voksne. Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 120: 3565-6.
  11. Rygnestad T, pers.medd. 11.05.2007