Frågedatum: 2007-05-25

RELIS database 2007; id.nr. 1451, RELIS Nord-Norge

Dokumentasjon på HypoCol

Fråga: En lege kontakter apoteket med ønske om dokumentasjon på HYPOCHOL. Pasienten ønsker å søke om å få utgifter til dette dekket fra trygdekontoret, men de krever dokumentasjon på effekt. Finnes dette? Henvendelse fra en farmasøyt.

Svar: HypoCol - reseptpliktig legemiddel
Vi antar at det dreier seg om preparatet HypoCol, som er basert på ris som har blitt gjæret med soppen Monascus purpureus. Rød gjæret ris (eng. red yeast rice) har vært brukt for å forsterke matens farge og lukt, og som tradisjonell medisin for fordøyelse og vaskulære funksjoner i Øst-Asia i flere hundre år. På slutten av 1990-tallet kom de første helsekostproduktene med rød gjæret ris, markedsført som effektive kolesterolsenkende midler. Rød gjæret ris inneholder ni ulike monakoliner, som er naturlige dannede HMG-CoA reduktasehemmere. En av disse, monakolin K, er identisk med statinet lovastatin. I tillegg til monakolinene inneholder rød gjæret ris steroler (betasitosterol, campesterol, stigmasterol, sapogenin), isoflavoner og umettede fettsyrer (1,2). Statens legemiddelverk bestemte tidligere i år at produkter basert på rød gjæret ris er å anse som legemidler. HypoCol og tilsvarende produkter er reseptpliktige men ikke godkjente for det norske markedet, og forskrivende lege må søke om registreringsfritak. Legemiddelverket informerer om at disse preparatene vil bli omfattet av notifiseringsordningen, og kan forhåndsekspederes av apoteket (2).

HypoCol - dokumentasjon
Vi har funnet én studie som har undersøkt effekten av dette preparatet, og denne er foreløpig kun publisert i form av en poster (3). Lipidklinikken ved Rikshospitalet har gjort en randomisert dobbeltblind placebokontrollert studie med 42 pasienter med mild hyperkolesterolemi og lett forhøyet plasmaglukose. Pasientene fikk enten 4 kapsler Hypocol per dag (= 2,4 g rød gjæret ris) (N= 22) eller placebo (N=20) i 16 uker. Forfatterne fant at pasienter som brukte HypoCol fikk lavere totalkolesterol, LDL-kolesterol og apolipoprotein B sammenlignet med placebogruppen. Etter henholdsvis seks og 16 uker var reduksjonen i totalkolesterol 17,3 % og 16,6 %, reduksjonen i LDL-kolesterol 22,6 % og 24,2 % og reduksjonen i apolipoprotein B 20,2 % og 23,2 %. Det var ingen forskjell mellom gruppene med hensyn til de øvrige primære endepunktene (HDL-kolesterol, triglyserider, apolipoprotein B) eller de sekundære endepunktene (blodglukose, glykosylert hemoglobin og høysensitiv CRP). Ingen alvorlige bivirkninger ble rapportert, men to pasienter i behandlingsgruppen avbrøt studien på grunn av bivirkninger (generell uvelhet og flatulens). Forfatterne konkluderer med at den kolesterolsenkende effekten av dette produktet kan sammenlignes med effekten av 20 mg lovastastin eller 40 mg fluvastatin.

Rød gjæret ris - dokumentasjon
En nylig publisert metaanalyse har undersøkt effekten på lipidprofilen og sikkerheten ved bruk av preparater med rød gjæret ris hos pasienter med primær hyperlipidemi (4). Forfatterne inkluderte randomiserte kontrollerte studier som sammenlignet preparater med rød gjæret ris med placebo, ingen behandling, statiner eller andre kolesterolsenkende (lege)midler. De identifiserte 93 studier med totalt 9625 pasienter, hvorav 91 studier var publisert på kinesisk, de øvrige to på engelsk. HypoCol-studien var ikke fullført da metaanalysen ble gjort. Den metodologiske kvaliteten på studiene var generelt dårlig. Bare fem studier var dobbeltblinde, og ingen studier anga intention-to-treat analyser. Gjennomsnittlig studiestørrelse var 103, med en variasjon på 28-450 pasienter. Studiene varte fra 4-24 uker, og ingen studier anga oppfølging med tanke på langtidseffekter.

Ved en samlet analyse fant forfatterne at produkter med rød gjæret ris ga reduksjon i nivåene av totalkolesterol, triglyserider og LDL-kolesterol, samt økt HDL-kolesterolnivå sammenlignet med placebo. Endringene i lipidprofilen var sammenlignbar med effekten av statiner, bedre enn nikotinat og fiskeoljer, og tilsvarende eller dårligere enn fenofibrat og gemfibrozil. Bivirkninger ble rapportert med en insidens på 1,3-36 %, og inkluderte svimmelhet, dårlig appetitt, kvalme, magesmerter, oppblåst mage og diaré. Noen få pasienter fikk økt nivå av BUN og ALAT, men ingen alvorlige bivirkninger ble rapportert. Bare tre preparater med rød gjæret ris (Cholestin, Xuezhikang og Zhinituo) inngikk i studiene. Dosen Cholestin som ble brukt inneholder 5 mg lovastatin, mens lovastatindosen i de andre preparatene var henholdsvis 10 mg og 9 mg. De to sistnevnte preparatene inneholder i tillegg flere urteekstrakter, som kan ha innvirket på resultatene. Forfatterne konkluderer med at tilgjengelig dokumentasjon indikerer at preparat med rød gjæret ris kan ha gunstig effekt på lipidprofilen på kort sikt, men at langvarige og bedre metodologiske studier er nødvendig før slike produkter kan anbefales som et alternativ for behandling av primær hyperlipidemi.

Nyere studier
Vi gjort litteratursøk og funnet noen kliniske studier med rød gjæret ris som er publisert etter at metaanalysen ble gjort. Den største av disse har undersøkt effekten av produktet Xuezhikang på kardiovaskulære hendelser hos pasienter med type 2 diabetes og koronar hjertesykdom (5). Studien, som inkluderte 591 pasienter, er en subanalyse av et større materiale som har undersøkt effekten av Xuezhikang (1,2 g/dag - inneholder 10 mg lovastatin)hos pasienter med tidligere hjerteinfarkt. Dette er en multisenter, randomisert, dobbeltblind placebokontrollert studie med en gjennomsnittlig oppfølgingstid på 4 år. Forfatterne av subanalysen fant at bruk av preparatet var assosiert med risikoreduksjon for akutt tilfelle av koronar hjertesykdom på 50,8 % og ikke-fatal hjerteinfarkt på 63,8 % sammenlignet med placebo. De fant ikke forskjeller med hensyn til slag, fatalt hjerteinfarkt, plutselig død på grunn av koronar hjertesykdom eller annen død på grunn koronarhjertesykdom, men totalt sett var Xuezhikang assosiert med 44,1 % redusert risiko for død på grunn av koronar hjertesykdom. Endringene i total kolesterol, LDL-kolesterol og triglyserider var signifikante, men beskjedne med reduksjon på henholdsvis 10,5 %, 16,9 % og 9,1 %. Forfatterne angir at dette delvis kan skyldes relativ lavt lipidnivå ved baselinje hos de inkluderte pasientene (kinesere), og at den observerte positive effekten på koronar hjertesykdom ikke kan skyldes endringen i lipidprofil alene. Bivirkninger var sjeldent rapportert, og det var ingen forskjell mellom gruppene. Blant de fem rapporterte bivirkningene i behandlingsgruppen var to tilfeller med mage-tarmplager, to tilfeller med ødem og ett tilfelle med mentale/nevrologiske symptomer.

Vi kan ikke se at hovedstudien (N=4870) er publisert i et engelskspråklig tidsskrift, men i følge sammendrag (6) fra et kinesisk tidsskrift var Xuezhikang assosiert med redusert insidens for ikke-fatal hjerteinfarkt, død på grunn av koronar hjertesykdom og total dødelighet sammenlignet med placebo. Det var ingen forskjeller mellom gruppene med hensyn til bivirkninger eller abnormale labverdier. Da vi ikke har tilgang til selve artikkelen bør disse opplysningene tolkes med varsomhet.

En randomisert dobbeltblind placebokontrollert studie (7,8-dobbeltpublikasjon) med 79 pasienter fant reduksjon i henholdsvis LDL-kolesterol på 27,7 %, totalkolesterol på 21,5 %, triglyserider på 15,8 % og apolipoprotein B på 26,0 % ved bruk av rød gjæret ris (døgndosen inneholdt 11,4 mg lovastatin) i forhold til baselinjeverdiene. Endringene i placebogruppen var små og ikke-signifikante. Det var ingen forskjell i insidens av bivirkninger mellom gruppene, men noen pasienter i behandlingsgruppen hadde små (<3 x øvre referansegrense) forhøyninger i verdiene for ALAT og ASAT.

Vi har funnet ytterligere tre kliniske studier, men disse er metodologisk svake (9-11). En randomisert placebokontrollert studie med pasienter med syndrom X (N=36) fant at Xuezhikang 1,2 g/dag ga redusert totalkolesterol, LDL-kolesterol og triglyserider samt reduksjon i høysensitiv C-reaktivt protein (CRP), endotelin-1, interleukin-6 etter tre måneder sammenlignet med baselinjeverdiene (9). Xuezhikang var også assosiert med gunstig effekt på anstrengelsesindusert iskemi. Studien var ikke blindet, og forfatterne angir at de ikke fant endringer i disse parametrene i placebogruppen men de oppgir ingen data på dette. En annen studie (N=48) sammenlignet effekten av to ulike doser Xuezhikang (1,2 g/dag og 2,4 g/dag) på høysensitiv CRP og lipidprofilen hos pasienter med stabil angina (10). Forfatterne fant reduksjon i CRP ved begge doseringene allerede etter første dag, med ytterligere reduksjon ved studieslutt etter 14 dager. De fant også doseavhengig reduksjon i totalkolesterol og LDL-kolesterol etter 14 dager. Studien var ikke blindet og hadde ingen placebokontroll. En pilotstudie (N=131) på to måneder fant at et produkt med rød gjæret ris (5,1 lovastatin/dag), niacin og oktacosanol ga samme effekt på totalkolesterol, LDL-kolesterol og triglyserider som 20 mg pravastatin hos pasienter med lav risiko for kardiovaskulær sykdom (11). Forfatterne fant ingen klinisk relevante endringer i markører for lever- eller muskeltoksisitet. Studien var ikke blindet. Vi har ikke tatt med studier som bare er publisert på kinesisk, da vi ikke har mulighet til å vurdere resultatene i forhold til metodologisk kvalitet.

Ingen av studiene har rapportert om alvorlige bivirkninger eller symptomer på lever- eller muskeltoksisitet, bivirkninger som er kjente ved bruk av statiner. Det finnes imidlertid kasuistikker på myalgi, forhøyet nivå av kreatin kinase (CK) og i ett tilfelle rhabdomyolyse etter bruk av preparater med rød gjæret ris. I et par tilfeller har pasienter som har seponert statiner på grunn av muskeltoksisitet startet behandling med rød gjæret ris på egen hånd med påfølgende stigning eller vedvarende forhøyet CK og myalgi (12,13).

Betydningen av lovastatininnholdet
Enkelte forfattere hevder at endringene i lipidprofilen ved bruk av rød gjæret ris i hovedsak skyldes innholdet av lovastatin (1). Flere studier har imidlertid funnet at doser rød gjæret ris som inneholder betydelig mindre lovastatin enn legemidler med lovastatin har gitt tilsvarende effekter på lipidprofilen (7). En kinetikkstudie fant lavere Cmax og areal under kurven (AUC) for lovastatin etter bruk av et produkt med rød gjæret ris sammenlignet med 20 mg generisk lovastatin, også etter korrigering for kvantitativt lovastatininnhold. Dette tyder på en additiv eller synergistisk effekt med øvrige monakoliner eller andre innholdsstoffer i rød gjæret ris (14).

Kvantitative og kvalitative variasjoner
Preparater med rød gjæret ris kan inneholde varierende konsentrasjoner av lovastatin, fra 0,15 til 3,37 mg per kapsel (15). Det er sannsynligvis også variasjon i innhold av de øvrige komponentene, og resultat fra studier på enkeltpreparater kan ikke uten videre overføres til andre preparater. En av forbindelsene som kan forekomme i rød gjæret ris, citrinin, mistenkes å være nefrotoksisk, teratogen og eventuelt karsinogen, og er påvist i enkelte kommersielle preparater. Rød gjæret ris inneholder flere komponenter som man ikke har toksikologiske data på, og en tysk kommisjon for matsikkerhet har gjort en toksikologisk vurdering og konkluderer med at rød gjæret ris ikke egner seg som matvare eller kosttilskudd (16).

En lege ved Statens legemiddelverk anbefaler bruk av lavdose lovastatin eller andre statiner, forslagsvis 1/4 tablett x 2, fremfor produkter med rød gjæret ris til pasienter som har brukt eller ønsker å bruke HypoCol eller tilsvarende preparater. Dette er billigere enn å bruke naturproduktene. Man har lite kunnskap om sikkerheten ved bruk av naturproduktene, spesielt ved langtidsbruk, og det er ikke grunn til å forvente færre bivirkninger ved bruk av slike produkter fremfor lavdose statiner (17).

Konklusjon
HypoCol er basert på rød gjæret ris, som blant annet inneholder lovastatin. Vi har bare funnet én klinisk studie med dette produktet, og denne er ikke publisert i artikkelform. Forfatterne fant lavere totalkolesterol, LDL-kolesterol og apolipoprotein B i behandlingsgruppen sammenlignet med placebogruppen.

Det er gjort mange kliniske studier som har funnet at rød gjæret ris har effektiv kolesterolsenkende virkning, men de fleste studiene er små, kortvarige og har betydelige metodologiske svakheter. Mange er kun publisert på kinesisk. På grunn av kvalitative og kvantitative variasjoner er det usikkert om resultat fra studier på enkeltpreparat kan overføres til andre preparater. De fleste studiene er gjort på asiater, og det er usikkert hvor stor overføringsverdien er i forhold til kaukasiere.

Studiene rapporterer om få og lite alvorlige bivirkninger, men enkeltkasuistikker indikerer at statinene i rød gjæret ris kan gi tilsvarende muskeltoksisitet som de registrerte legemidlene. Det er derfor viktig å være oppmerksom på disse bivirkningene og eventuelt interaksjoner med andre legemidler.

Enkelte produkter med rød gjæret ris inneholder citrinin som mistenkes å være nefrotoksisk, teratogent og karsinogent. Det er i tillegg uttilstrekkelig kunnskap om eventuelle bivirkninger av flere av de øvrige komponentene, og en kommisjon for matsikkerhet konkluderer med at rød gjæret ris ikke egner seg som matvare eller kosttilskudd.

Vår vurdering er at produkter med rød gjæret ris kan ha gunstig effekt på lipidprofilen og hjertekarsykdom, men det er behov for lengre studier med bedre metodologisk kvalitet. Det er også viktig med standardisering av de kommersielle produktene, og sikkerhetsprofilen til produktene og de enkelte komponentene bør kartlegges. Et godt alternativ til pasienter som ønsker slike produkter er statiner i lav dose.

1. RELIS database 2006; spm.nr. 3617, RELIS Vest. (www.relis.no)
2. Statens legemiddelverks hjemmeside: http://www.legemiddelverket.no/templates/InterPage____21870.aspx (17.06.2007)
3. Bogsrud MP, Langslet G et al. The effects of red yeast rice on lipids, inflammatory markers and plasma glucose in subjects with mild hypercholesterolemia and mildly elevated plasma glucose (http://www.rikshospitalet.no/content/res_bibl/6862.pdf )(17.06.2007)
4. Liu J, Zhang J et al. Chinese red yeast rice (<i>Monascus purpureus</i>) for primary hyperlipidemia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Chinese Medicine 2006; Nov 23; 1:4.
5. Zhao SP, Lu ZL et al. Xuezhikang, an extract of cholestin, reduces cardiovascular events in type 2 diabetes patients with coronary heart disease: subgroup analysis of patients with type 2 diabetes from China coronary secondary prevention study (CCSPS). J Cardiovasc Pharmacol 2007; 49(2): 81-4.
6. Lu ZL; Collaborative Group for China Coronary Secondary Prevention Using Xuezhikang. China coronary secondary prevention study (CCSPS) (abstract- artikkel på kinesisk) Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 2005; 33(2): 109-15.
7. Lin CC, Li TC et al. Efficacy and safety of Monascus purpureus Went rice in subjects with hyperlipidemia. Eur J Endocrinol 2005; 153(5): 679-86.
8. Huang CF, Li TC et al. Efficacy of <i>Monascus purpureus</i> Went rice on lowering lipid ratios in hypercholesterolemic patients. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007; 14(3): 438-40.
9. Li JJ, Wang Y et al. Xuezhikang, an extract of cholestin, decreases plasma inflammatory markers and endothelin-1, improve exercise-induced ischemia and subjective feelings in patients with cardiac syndrome X. Int J Cardiol 2006 Des. 27; Epub ahead of print.
10. Li JJ, Hu SS et al. Effects of xuezhikang, an extract of cholestin, on lipid profile and C-reactive protein: a short-term time course study in patients with stable angina. Clin Chim Acta 2005; 352(1-2): 217-24.
11. Cicero AF, Brancaleoni M et al. Antihyperlipidaemic effect of a Monascus purpureus brand dietary supplement on a large sample of subjects at low risk for cardiovascular disease: a pilot study. Complement Ther Med 2005; 13(4): 273-8.
12. Mueller PS. Symptomatic myopathy due to red yeast rice. Ann Intern Med 2006; 145(6): 474-5.
13. Vercelli L, Mongini T et al. Chinese red rice depletes muscle coenzyme Q10 and maintains muscle damage after discontinuation of statin treatment. J Am Geriatr Soc 2006; 54(4): 718-20.
14. Li Z, Seeram NP et al. Plasma clearance of lovastatin versus chinese red yeast rice in healthy volunteers. J Altern Complement Med 2005; 11(6): 1031-8.
15. Nies LK, Cymbala AA et al. Complementary and alternative therapies for the management of dyslipidemia. Ann Pharmacother 2006; 40: 1984-92.
16. Eisenbrand G (DFG-Senate Commission on Food Safety). Toxicological evaluation of red mould rice. Mol Nutr Food Res 2006; 50(3): 322-7.
17. Overlege, Statens legemiddelkontroll pers. medd. 21.06.2007.