Legemiddelinteraksjon, abstinensreaksjon eller serotonergt syndrom?
Fråga: Det dreier seg om en kvinne født i 1945 som har vært innlagt flere ganger med både somatiske- og psykiatriske diagnoser. Hun har brukt flere medikamenter, og det stilles spørsmål om mulige legemiddelinteraksjoner og om det kliniske bildet kan være forenlig med abstinensreaksjon eller serotonergt syndrom.
Ved siste innleggelse i somatisk sykehus brukte pasienten følgende legemidler: T. Somadril® 350 mg x 3, T. Pinex Forte® inntil x 3, T. Sobri® 15 mg x 3, T. Seroxat® 20 mg x 1, T. Stesolid® 5 mg inntil x 2, T. Rohypnol® 1 mg vesp. Hun ble behandlet for pneumoni i 7 dager med T. Klacid®. Behandlingen med Klacid® ble avsluttet 10 dager før innleggelse. Pasienten tok ukedosetten med medisiner i løpet av tre dager før innleggelsen. Behandling med T. Haldol® 1 mg x 2 ble startet ved innleggelse. Under sykehusoppholdet ble Somadril®, Pinex Forte® og Stesolid® seponert. Sobri® dosen ble redusert til 10 mg x 3.
Svar: FARMAKOKINETISKE INTERAKSJONER Flere av medikamentene er både substrat og hemmere av flere isoenzymer i cytokrom P450 systemet. Dette gir et komplekst interaksjonsbilde, og den kliniske betydningen av disse interaksjonene kan være vanskelig å vurdere. Det er sannsynlig at denne kombinasjonen av medikamenter kan potensere effekten av de ulike medikamentene. Se vedlagte utskrift fra dataprogrammet P450 Drug Interactions®.
FARMAKODYNAMISKE BETRAKTNINGER Pasienten stod på tre ulike benzodiazepiner i tillegg til karisprodol og kodein. Disse vil alle ha additive dempende effekter, og med tanke på pasientens vekt i forhold til dosene av fettløslige legemidler er det nærliggende å vurdere pasienten som intoksikert ved innleggelse. Oppstart med haloperidol ved innleggelse kompliserer dette bildet ytterligere.
ABSTINENSREAKSJONER Benzodiazepiner gir abstinens hos om lag 30 % av langtidsbrukere (>1 år) selv om dosen reduseres gradvis. Symptomene debuterer 2-10 dager etter seponering og varer vanligvis 1-6 uker, men kan vare opptil flere måneder. Symptomene varierer i type og intensitet og omfatter søvnløshet, angst med både fysiske og psykiske manifestasjoner, depresjon, økt/fordreid persepsjon (lysskyhet, endret smakssans, hyperestesi), influensalignende muskelverk, kramper, ustøhet, klossethet, hallusinasjoner, generell tretthet, paranoid psykose med delir eller konfusjon og kramper (1,2).
Seponeringssymptomer etter bruk av kodein debuterer 8-12 timer etter siste dose. Disse omfatter tåreflod, snue, gjesping og svetting. Symptomene kan endre karakter og er verst etter 24-48 timer med rastløshet, irritabilitet, søvnløshet, nysing, svakhet, angst og depresjon. Av andre symptomer kan nevnes dilaterte pupiller, anorexi, piloereksjon, kvalme, oppkast, diare, pyrexi, hypertensjon, muskelkramper, dehydrering, vekttap (1,2).
Seponeringssymptomer etter bruk av karisoprodol observert etter bruk av fem ganger anbefalt daglig dose. Disse omfattet milde symptomer som magesmerter, søvnløshet, frysninger, hodepine, kvalme. Mer alvorlige effekter som delir og kramper er ikke rapportert (2).
SEROTONERGT SYNDROM Serotonergt syndrom (SS) er en sjelden, potensielt dødelig bivirkning av medikamenter som øker serotonerg neurotransmisjon. Tilstanden skyldes oftest interaksjon mellom ulike medikamenter, men kan forekomme ved monoterapi i terapeutiske doser. Syndromet karakteriseres av endringer i mental status (uro, konfusjon, agitasjon), neuromuskulære symptomer (skjelvinger, myoklonus, ataksi, hyperrefleksi), autonome symptomer (feber, svette, hypertensjon, takykardi) (2-4).
Følgende diagnostiske kriterier for SS er foreslått (5):
A. Pasienten skal være påvirket av medisin som i uttalt grad fremmer den serotonerge neurotransmisjon.
B. Hypertermi (>38 grader)
C. Muskelspasmer.
D. Videre minst 3 av følgende kriterier:
1. Endring av mental status (konfusjon, hypomani, dvs.lettere oppstemthet eventuelt med tankeflukt, foretaksomhet og motorisk uro).
2. Agitasjon.
3. Hyper- eller hypotensjon.
4. Takykardi.
5. Diaré.
6. Diaforese/profus svette.
7. Frysninger.
8. Tremor.
9. Ukoordinerte bevegelser.
10. Hyperrefleksi.
E. Andre mulige årsaker til symptomene som infeksjon, metabolske forstyrrelser, stoffmisbruk eller abstinens skal være utelukket.
KONKLUSJON Det foreligger farmakokinetiske interaksjoner da flere av medikamentene er substrat og/eller hemmere av de samme isoenzymene i cytokrom P450 systemet. Det er vanskelig å vurdere den kliniske relevansen av disse. Det er etter vårt syn sannsynlig at denne kombinasjonen av legemidler kan gi potensert effekt, blant annet økt serotonerg neurotransmisjon.
Kombinasjonen med tre benzodiazepiner, kodein og karisprodol gir additive effekter. Med tanke på at pasienten i tillegg hadde brukt innholdet av ukedosetten i løpet av tre dager, øker dette risikoen for en intoksikasjon.
Kasuistikken sannsynliggjør abstinens som en viktig årsak til det kliniske bildet. Siden dette er ett av de diagnosiske kriteriene som er satt for utelukke SS, er det etter vårt syn ikke grunnlag for å sette diagnosen serotonergt syndrom i dette tilfellet.
Medline og EMBASE søkt siste gang 18.01.00 med termen: Serotonin syndrome.
Farmakokinetiske interaksjoner vurdert ved hjelp av: P450 Drug Interactions® versjon 1.25.
Referenser:- Dukes MNG, editor. Meyler's Side Effects of Drugs 1992;12 th ed.: 97, 152.
- Drugdex. Drug Consults. Diazepam and carisprodol monography. Micromedex vol. 103.
- Apelland T, Gedde-Dahl T, Dietrichson T. Serotonergt syndrom med dødelig utgang utløst av selektiv serotonin reopptakshemmer. Tidsskr Nor Lægeforen 1999;119:647-50.
- Spigset O. Selektive serotonin reopptakshemmere og interaksjoner. Tidsskr Nor Lægeforen 1998;118:2763.
- Laier G. The serotonin syndrome: Definition and cause. Nord J Psychiatry 1996; 50:249-60.