Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Depresjon og langvarig bruk av fenazon og koffein



Fråga: En pasient har brukt 2-4 tabletter Fenazon-Koffein Forte® daglig i 6 år. Hun har vært deprimert det siste året, og er i perioder hypoman. Legen spør om følgende:

Hva skjer biokjemisk etter så lang tids bruk? Skjer det noe med transmitterne? Er RELIS kjent med om depresjon og slitenhet er rapportert ved bruk av disse legemidlene?

Svar: Fenazon-Koffein Forte® inneholder 1 gram fenazon og 0,1 gram koffein (1), hvilket betyr at pasientens daglige dose har vært 2-4 gram fenazon, og 0,2-0,4 gram koffein. Det fremgår ikke av henvendelsen om pasienten i tillegg har inntatt koffein i form av for eksempel kaffe.

Preparatomtalen nevner verken bivirkning i form av depresjon, hypomani eller slitenhet. Søvnløshet er en vanlig (1:10 - 1:100) bivirkning (1), og langvarig søvnløshet kan føre til utmattelse.

Fenazon
Det er generelt lite dokumentasjon på bivirkninger av fenazon, og vi har ikke funnet rapporter om depresjon, hypomani eller slitenhet (fatigue), verken i litteraturen eller i WHOs bivirkningsdatabase.

Koffein
Koffein er den mest brukte psykoaktive substansen i verden, og inntas i form av kaffe, te og andre koffeinholdige drikkevarer eller legemidler. Kaffe inneholder om lag 100 mg koffein per kopp, litt avhengig av type, mens te inneholder 45-60 mg. Gjennomsnittlig inntak i befolkningen er rundt 200 mg per dag, 20-30 % inntar 500-600 mg per dag, mens 10 % bruker opp mot 1 gram daglig (2,3).

Virkningsmekanisme
Koffein har høy lipidløselighet, og gir høyere konsentrasjon i sentralnervesystmet (CNS) enn i plasma. Effektene på CNS skyldes i hovedsak kompetitiv hemming av A1 og A2 adenosin reseptorer, men også hemming av fosfodiesterase, translokasjon av intracellulære kalsiumkanaler og redusert metabolisme av katekolaminer. Adenosin A1 reseptorer finnes i flere områder av hjernen, mens A2 reseptorene er konsentrert i de dopaminrike basalgangliene. Adenosin hemmer frigjøringen av flere nevrotransmittere i CNS, inkludert dopamin og serotonin, og koffeinets hemmende effekt fører til økt nivå av disse transmitterne (2).

Det er stor variasjon i sensitivitet ovenfor koffein, og årsaken kan være genetisk variasjon for adenosinreseptorer og forkjeller i koffeinmetabolismen (2,3). Kronisk koffeininntak oppregulerer adenosinreseptorer i CNS (2). En kilde angir at kronisk koffeininntak fører til oppregulering av 5HT1, 5HT2, nikotinerge, muskarinerge og GABA reseptorer og nedregulering av beta-adrenerge reseptorer, uten å gi ytterligere detaljer om lokalisasjon (3).

Depresjon
Koffein er assosiert med flere psykiatriske symptomer, blant annet angst og psykotiske symptomer, og personer med preeksisterende tilstander ser ut til å være mest følsomme. Flere studier har vist en sammenheng mellom koffeininntak og depresjon, men det er vanskelig å påvise om det er en kausal sammenheng. På tross av utbredt bruk har det generelt vært forsket lite på sammenhengen mellom koffeininntak og psykiatriske bivirkninger (2-4).

Økende bruk av koffein øker poengskårene på ulike depresjonsskalaer. En oversiktsartikkel angir at Beck Depression Inventory Scale skår hos innlagte psykiatriske pasienter økte proporsjonalt med koffeininntaket, og at deprimerte pasienter rapporterte selvmedikamentering med koffein oftere enn ikke-deprimerte pasienter. To alternative forklaringer på disse funnene er foreslått. Den ene tar utgangspunkt i at koffein er en CNS-stimulant som øker frigjøringen av flere nevrotransmittere assosiert med depresjon. Deprimerte pasienter kan bruke koffein for å få en midlertidig økning av disse transmitterne, og dermed en svakt og forbigående antidepressiv effekt. Den andre teorien er at kronisk koffeinbruk gir depressive symptomer gjennom modifisering av nevrotransmitteraktiviteten. En studie fant at høye koffeindoser økte kortisolnivået hos pasienter med schizofreni og panikksykdom. Økte kortisolnivå er assosiert med depresjon, og normaliseres etter behandling med antidepressiva. I en dyrestudie førte kronisk koffeininntak til serotoninmangel, en tilstand som er knyttet til depresjon hos mennesker (2).

En epidemiologisk studie på 3600 tvillingpar undersøkte blant annet sammenhengen mellom koffeininntak og psykiatriske lidelser, inkludert alvorlig depresjon. Analyse på hele studiematerialet viste sammenheng mellom økende koffeininntak og alle de undersøkte lidelsene, men sammenhengen var ikke signifikant ved subanalyse på monozogote tvillingpar. Forfatterne konkluderer med at det er en moderat assosiasjon mellom koffeininntak og de undersøkte variablene, men at det trolig ikke er en direkte kausal sammenheng. Funnene indikerer isteden at genetiske- og miljøfaktorer predisponerer for både koffeininntak og disse lidelsene (4).

Kronisk koffeininntak er også assosiert med toleranseutvikling og bivirkninger ved seponering. Depresjon er et av flere rapporterte seponeringssymptomer, og noen forfattere spekulerer i om koffein kan gi initial økt stemningsleie etterfulgt av depresjon ved seponering (2,5).

Hypomani og slitenhet
Vi har ikke funnet rapporter på hypomani etter bruk av koffein, men koffein er en CNS stimulant og høye doser (> 250 mg/dag) kan blant annet gi rastløshet, eksitasjon, søvnløshet, uordnet tankeflom, agitasjon og nervøsitet (6).

Et av bruksområdene for Koffein er utmattelse (fatigue) (6), men utmattelse er også et av seponeringssymptomene. Disse kan oppstå allerede innen 12- 24 timer, er mest intense etter 20-48 timer og kan vare opp mot 1 uke (3,5).

Konklusjon
Det er dokumentert at det er en assosiasjon mellom høyt koffeininntak og depresjon, og studier indikerer at flere nevrotransmittere kan være involvert. Det er foreløpig uavklart om det er en kausal sammenheng, eller om det kan være noen fellesfaktorer som predisponerer for både høyt koffeinforbruk og depresjon.

Kronisk koffeininntak kan føre til seponeringssymptomer, deriblant depresjon og utmattelse (fatigue).

Vi har ikke funnet rapporter på depresjon, hypomani eller utmattelse etter bruk av fenazon.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Fenazon-Koffein Forte. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 15.11.2006).
  2. Broderick P, Benjamin AB. Caffeine and psychiatric symptoms: a review. J Okla State Med Assoc 2004; 97(12): 538-42.
  3. Paton C, Beer D. Caffeine: the forgotten variable. Int J Psych Clin Pract 2001; 5: 231-6.
  4. Kendler KS, Myers J et al. Caffeine intake, toxicity and dependence and lifetime risk for psychiatric and substance use disorders: an epidemiologic and co-twin control analysis. Psychol Med 2006; 36(12): 1717-25.
  5. Juliana LM, Griffiths RR. A critical review of caffeine withdrawal: empirical validation of symptoms and sign, incidence, severity, and associated features. Psychopharmacology 2004; 176: 1-29.
  6. Klasco RK (Ed): Caffeine (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (23.08.2007).