Frågedatum: 2007-09-18

RELIS database 2007; id.nr. 1542, RELIS Nord-Norge

Kombinasjon av finasterid, ketokonazol og minoksidil mot androgent hårtap

Fråga: En apoteketkunde har funnet informasjon på internett om behandling av arvelig håravfall med kombinasjon av minoksidil (Rogaine®), ketokonazol (Nizoral sjampo®, 10 mg/ml) og finasterid 1 mg. Han har en resept på Finasterid 5 mg tabletter, og han har fått beskjed av legen om å dele disse i fire med tablettdeler. Dette vil gi en daglig dose på 1,25 mg. På internett var det angitt av ketokonazolsjampoen skulle brukes tre dager i uker. Kunden ønsker generelt en kommentar på denne kombinasjonsbehandlingen, og spør konkret om denne kombinasjonen vil øke finasterids effekt på potensen. Kunden spør også om spironolakton vil kunne stoppe håravfallet. Farmasøyten spør i tillegg om RELIS har noen kommentarer angående ekspedering av finasterid 5 mg til behandling av håravfall. Propecia® (finasterid 1 mg) er registrert i flere andre land, og kan fås gjennom søknad om registreringsfritak. Gjennom å forskrive finasterid 5 mg omgår legen å søke om registreringsfritak, og det blir billigere for pasienten, men dette er ikke en godkjent indikasjon for finasterid i Norge.

Svar: Androgen alopeci - mannlig hårtap er vanligste form for hårtap. De fleste menn får denne type hårtap, men prosessen starter ved varierende alder. Ved 30 års alder har 30 % av hvite menn androgen alopeci, mens halvparten er berørt ved 50 års alder. Tidlig start med farmakologisk behandling gir best resultat, da ingen av legemidlene kan reversere totalt hårtap (1,2).

Finasterid
I Norge finnes finasterid i form av Proscar® 5 mg samt generiske produkter, som bare er godkjent for behandling av benign prostatahyperplasi (3). Propecia® 1 mg er i enkelte land godkjent for bruk i tidlige faser av mannlig hårtap. Preparatet er tilgjengelig via søknad om registreringsfritak (4).

Finasterid hemmer type II 5 alfa-reduktase, et enzym som blant annet finnes i hårsekkene og som omdanner testosteron til dihydrotestosteron. Dihydrotestosteron medierer effekter som kan føre til hårtap, og behandlingseffekt er vist i tre studier på 1879 menn i aldersgruppen 18-41 år med lett til mild grad av hårtap. Klinisk effekt ble målt etter 3-6 måneder og etter to års behandling hadde 2/3 av mennene mer hår på hodet og om lag 1/3 uforandret hårvekst, mens bare 1 % fikk ytterligere hårtap. Behandlingseffekten var størst de første to årene og minket gradvis etter dette. Ved avsluttet behandling vil den positive effekten avta innen seks måneder, og man er tilbake til utgangsstatus etter ni til tolv måneder (2,4,5).

Seksuelle bivirkninger i form av redusert libido, erektil dysfunksjon og redusert sædvolum er rapportert hos mindre enn 2 % av pasienter yngre enn 41 år, med noe høyere insidens hos eldre menn. Disse bivirkningene går ofte tilbake ved fortsatt behandling og forsvinner helt innen noen dager etter avsluttet behandling (2).

Det er ikke dokumentert at doseøkning utover 1 mg finasterid daglig bedrer effekten mot hårtap (4,5). Den aktuelle pasienten er tiltenkt 1,25 mg finasterid daglig, men en slik doseøkning vil neppe påvirke verken effekt eller bivirkningsprofil.

Minoksidil
Minoksidil liniment skal påføres to ganger daglig, og det er dokumentert best effekt ved bruk av 5 % konsentrasjon (2,6,7). En 48 uker lang studie fant gjenvekst hos 57 % av 139 pasienter som hadde brukt 5 % liniment, sammenlignet med 41 % av 142 pasienter som hadde bruk 2 % liniment og 23 % av 71 pasienter som hadde brukt placebo. De fleste hadde mild til moderat effekt, med størst effekt etter bruk av 5 % liniment (2).

De vanligste bivirkningene er lokale hudreaksjoner, som for eksempel kontaktdermatitt. Systemisk absorpsjonen er minimal, og gjennomsnittlig 1,4 % (0,3-4,5 %) av den totale dosen når det systemiske kretsløpet etter påføring på normal, uskadd hodebunn (7). Det er ikke grunn til å forvente seksuelle bivirkninger ved topikal bruk av minoksidil.

Ved avbrytning av behandling vil man være tilbake til den opprinnelige tilstanden etter tre-seks måneder, og hårtapet vil fortsette som før behandling (2,7).

Ketokonazol
Ketokonazol er et bredspektret fungicid og i Norge er 2 % sjampo unntatt reseptplikt ved behandling av seboreisk dermatitt og flass i hodebunnen (8). Ketokonazol hemmer også steroid biosyntese, og høye perorale doser har vært brukt i behandling av langtkommet prostatakreft (5). Dokumentasjon på effekten av ketokonazol mot androgent hårtap er begrenset. Vi har funnet to studier som begge er svært små (9,10). Resultatene viste effekt av ketokonazol mot hårtap hos noen menn, men på grunn av dårlig metodologiske kvalitet anser vi at resultatene er inkonklusive. Det synes også å være uenighet om hva som er den mulige mekanismen bak en eventuell effekt av ketokonazol (5,9,10).

Kombinasjonsbehandling
Vi har bare funnet noen få studier som har undersøkt effekten av å kombinere disse legemidlene. Dyreforsøk med aper har vist bedre effekt av kombinasjon med finasterid og minoksidil enn begge disse alene (2,11). En åpen randomisert klinisk studie med 100 menn med androgen alopeci i alderen 18-35 år sammenlignet effekten av finasterid, 1 mg/dag (N=30) med topikal minoksidil, 2 %, 2x/dag (N=24 pasienter), med kombinasjon av finasterid og topikal minoksidil (N=36) og med kombinasjon av finasterid og topikal ketokonazol, 2 % 3x/uke (N=10). Etter ett års behandling hadde pasienter med finasterid monoterapi bedre resultat enn pasienter med minoksidil monoterapi, og kombinasjonsbehandling med finasterid og minoksidil ga bedre resultat enn begge monoterapi gruppene. Kombinasjonsbehandling med finasterid og ketokonazol var mer effektivt enn minoksidil monoterapi, men ikke signifikant forskjellig fra finasterid monoterapi. Forfatterne fant ingen signifikante bivirkninger. Én pasient hadde tap av libido etter tre måneder med finasterid monoterapi, og en pasient fikk redusert blodtrykk og takykardi etter bruk av minoksidil (11).

Vi har ikke funnet dokumentasjon på effekten av å kombinere finasterid med både minoksidil og ketokonazol. En oversiktsartikkel angir at pasienter som har effekt av monoterapi med enten finasterid eller minoksidil, kan få enda bedre effekt ved å kombinere disse. I tillegg kan man forsøke 6-12 måneders behandling med ketokonazol sjampo 2x/uke. Forfatterne angir ingen referanse for dokumentasjon på slik trippelbehandling (2).

Spironolakton
Spironolakton er et kaliumsparende diuretikum, men har også svake antiandrogene egenskaper. Vi har funnet studier på bruk av spironolakton hos kvinner med androgen alopeci (6), men vi har ikke funnet at spironolakton er et alternativ for behandling av androgen alopeci hos menn.

Forskrivning av legemidler ut over godkjent indikasjon
Bruk av legemidler utenfor godkjent indikasjon må gjøres på bakgrunn av tilstrekkelig medisinske kunnskaper, medisinsk skjønn og nøye vurdering av de medisinske fordelene for pasienten i forhold til risikoen for bivirkninger. Det hviler et spesielt stort ansvar på behandlende lege ved slik behandling (12). Søknad om bruk av et legemiddel utover godkjent indikasjon er ikke nødvendig, men dersom pasienten ønsker å bruke et legemiddel som er ikke er registrert i Norge, må dette skaffes via søknad om registreringsfritak.

Legen kan med andre ord forskrive finasterid 5 mg tabletter til behandling av androgen alopeci. Tablettene er imidlertid filmdrasjerte (3), og forutsetningen for at man skal kunne bruke disse på denne indikasjonen er at de lar seg dele uten å bli knust/pulverisert.

Konklusjon
Effekten av finasterid og minoksidil monoterapi ved androgen alopeci er godt dokumentert, men effekten opphører i løpet av noen måneder etter avsluttet behandling. Dokumentasjon for topikal bruk av ketokonazol på denne indikasjonen er begrenset, og tilgjengelige studier er av dårlig metodologisk kvalitet. Resultatene kan tyde på at ketokonazol kan gi effekt hos noen menn, men ytterligere studier bør gjennomføres før man kan trekke noen endelig konklusjon om eventuell effekt.

En liten åpen studie har vist at kombinasjonsbehandling med finasterid og minoksidil var mer effektivt enn begge disse i monoterapi, mens kombinasjonsbehandling med finasterid og ketokonazol ikke ga bedre effekt enn finasterid monoterapi. Vi har ikke funnet dokumentasjon for kombinasjon av finasterid med både minoksidil og ketokonazol. Det er ikke grunn til å forvente at verken topikal monoksidil og ketokonazol skal forverre potensproblemer på grunn av finasterid.

Vi har ikke funnet at spironolakton er et alternativ ved behandling for androgen alopeci hos menn.

1. Clark C. Scalp problems in the pharmacy Pharmaceu J 2007; 278: 431-4.
2. Ross EK, Shapiro J. Management of hair loss. Dermatol Clin 2005; 23(2): 227-43.
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Proscar. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 23.01.2006).
4. Läkemedelsverket. Preparatomtale (SPC) Propecia. http://www.lakemedelsverket.se/Tpl/ProduktFileListPage____4618.aspx (Sist endret: 15.12.2003)
5. Hugo Perez BS. Ketocazole as an adjunct to finasteride in the treatment of androgenetic alopecia in men. Med Hypotheses 2004; 62(1): 112-5.
6. Haber RS. Pharmacologic management of pattern hair loss. Facial Plast Surg Clin North Am. 2004; 12(2): 181-9.
7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Recrea Forte, b) Rogaine/Roganine Forte . http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Lest: 06.11.2007).
8. Felleskatalog 2007: 646, 833, 855.
9. Pierard-Franchimont C, De Doncker P et al. Ketoconazole shampoo: effect of long-term use in androgenic alopecia. Dermatology 1998; 196(4): 474-7.
10. Inui S, Itami S. Reversal of androgenetic alopecia by topical ketoconzole: relevance of anti-androgenic activity. J Dermatol Sci 2007; 45(1): 66-8.
11. Khandpur S, Suman M et al. Comparative efficacy of various treatment regimens for androgenetic alopecia in men. J Dermatol 2002; 29(8): 489-98.
12. Rygnestad T. Bruk av legemidler utenfor godkjent indikasjon. Tidsskr Nor Lægeforen 1998; 118: 932-3.