Frågedatum: 2009-01-19

RELIS database 2009; id.nr. 1868, RELIS Nord-Norge

Sikkerhet ved bruk av østrogen vagitorier hos premenopausale kvinner

Fråga: Det gjelder en kvinne i 20-årene som har mistet menstruasjonen på grunn av spiseforstyrrelser. Kvinnen er plaget med urininkontinens, og oppstart med østrogen vagitorier vurderes. Legen spør om det er registrert alvorlige bivirkninger ved vaginal administrasjon av østrogen hos premenopausale kvinner.

Svar: I de fleste studiene på sikkerheten ved bruk av østrogentilskudd er det gitt systemisk behandling, og for rene østrogentilskudd er studiene hovedsakelig med menopausale og postmenopausale kvinner. Sammenhengen mellom bruk av østrogentilskudd og alvorlige bivirkninger som kreftsykdom og tromboembolisme er sammensatt, noe som gjør det vanskelig å ekstrapolere data fra en pasientgruppe til en annen (1-3). I følge forfatterne av en oversiktsartikkel er det for eksempel ikke dokumentert at alvorlige bivirkninger rapportert ved hormonsubstitusjon hos menopausale / postmenopausale kvinner er relevante ved behandling av unge kvinner med spontan prematur ovariesvikt (4).

Alvorlige bivirkninger ved systemisk østrogentilskudd
Systemisk hormonell substitusjonsbehandling øker risikoen for brystkreft, endometriehyperplasi og livmorkreft, samt venøs tromboembolisme, slag og koronarsykdommer (1-3). Risikoen for disse bivirkningene synes å være avhengig av flere faktorer. Data tyder for eksempel på at risikoen for koronarsykdom først og fremst øker ved bruk av hormonsubstitusjon flere år etter menopause (1). Progestogenkomponenten har trolig også betydning for noen av disse bivirkningene. I en større randomisert klinisk studie fant man at ren østrogenbehandling økte risikoen for slag, mens kombinert østrogen- og progestogenbehandling i tillegg økte risikoen for koronarsykdom og brystkreft (1). En nyere metaanalyse av observasjonsstudier fant at transdermal østrogen i motsetning til orale østrogentilskudd ikke økte risikoen for venøs tromboembolisme, og administrasjonsmåte synes således å ha betydning. I denne studien var det ingen forskjell i risiko for venøs tromboembolisme mellom bruk av rene østrogenpreparater og kombinasjonspreparater med progestogen (2). Andre studier har derimot funnet høyere risiko for venøs tromboembolisme ved bruk av kombinasjonspreparater sammenlignet med rene østrogenpreparater (5). Ved bruk av p-piller er type progestogen vist å ha betydning for risikoen for tromboembolisme (6). Ved systemisk østrogenbehandling hos kvinner med intakt uterus anbefales samtidig bruk av progestogen for å redusere risikoen for endometriehyperplasi og kreft (1).

Systemisk absorpsjon ved vaginal administrasjon av østrogen
Vaginalt administrert østrogen kan absorberes og gi systemiske effekter, og dette utnyttes terapeutisk for eksempel ved bruk av NuvaRing (etinyløstradiol/etonorgestrel) vaginalring som prevensjonsmiddel. Vaginal administrasjon av østrogen brukes også når man primært ønsker lokal effekt, som ved vaginal atrofi og/ eller urininkontinens. Dosene som brukes i slike preparater er lavere enn i orale preparater. For østradiol er den vaginale dosen bare noen få prosent av den orale dosen, mens forskjellen mellom vaginal og oral dose er mindre for østriol (7).

Selv ved bruk av lave vaginale østrogendoser kan systemisk absorpsjon forekomme, og absorpsjonen synes å være større ved bruk av krem enn med vaginaltabletter/vagitorier. I tillegg til eventuell systemisk absorpsjon kan regional distribusjon (vagina til uterus transport) medføre høyere nivå i endometriet enn hva serumkonsentrasjon skulle tilsi. Dyp vaginal administrasjon øker risikoen for distribusjon til livmoren (7).

I de fleste studiene hvor man har målt serumkonsentrasjonen av østrogen ved bruk av vaginaltabletter/vagitorier med lave doser har konsentrasjonene vært innenfor det normale postmenopausale nivået (8). En viss initial økning i serumkonsentrasjonen av østradiol er målt ved vaginal administrasjon, men absorpsjonen avtar tilsynelatende etter noen uker, muligens på grunn østrogenrelatert modning av vaginalepitelet (8,9).

Alvorlige bivirkninger ved vaginal bruk av østrogen
Påvisning av økt risiko for sjeldne bivirkninger krevet et stort pasientmateriale, og når det gjelder kreftsykdom må studiene i tillegg være langvarige. Risikoen for alvorlige systemiske bivirkninger er trolig betydelig lavere ved vaginal bruk av lave østrogendoser enn ved bruk av orale østrogentilskudd. Det er derfor nødvendig med større studier for å kunne påvise sjeldne systemiske bivirkninger ved lokal vaginal behandling sammenlignet med preparater til systemisk behandling.

Vi har ikke funnet studier som har vært egnet til å undersøke forekomsten av slike alvorlige bivirkninger ved ren intravaginal østrogenbehandling, verken hos premenopause kvinner generelt eller hos unge kvinner som har mistet menstruasjonen på grunn av spiseforstyrrelser spesielt. Det foreligger for øvrig lite data på risikoen for sjeldne alvorlige bivirkninger ved vaginal bruk av østrogen også hos menopausale/ postmenopausale kvinner. En kilde viser til at alvorlige bivirkninger ikke er rapportert i kliniske studier med lokal vaginal østrogenbehandling, men de fleste studiene er små og av kort varighet (8).

Påvirkning på hemostasen
Ved vaginal behandling unngår man presystemisk passasje med høy legemiddelkonsentrasjon i leveren, og man får mindre stimulering av leverens proteinsyntese (for eksempel koagulasjonsfaktorer og angiotensinogen). Vaginal behandling reduserer dermed risikoen for ugunstig innvirkning på hemostasen (7).

Endometriehyperplasi
Når det gjelder endometriehyperplasi ved vaginal bruk av østrogener har de fleste studiene gitt betryggende resultat, men de lengste studiene som har undersøkt dette er bare av ett års varighet. Risikoen for endometrihyperplasi ved lengre tids bruk er derfor ukjent (7,8). Et Cochrane review fant noen tilfeller på hyperplasi og overstimulering av endometriet etter vaginal bruk av østrogen (hovedsakelig krem), og forfatterne angir at tilgjenglige data ikke er tilstrekkelige til å gi svar på om det eventuelt er behov for tilleggsbehandling med progestogen ved vaginal østrogenbehandling utover seks måneder (10).

Det foreligger lite data på risikoen for brystkreft ved vaginal østrogenbruk, men risikoen ved bruk av lave doser anses generelt å være liten. Forfatterne av en prospektiv studie med over 18 000 brukere av vaginalt østrogen fant ingen assosiasjon mellom østrogenbehandling og risiko for brystkreft (7). Sikkerheten ved bruk av vaginalt østrogen hos kvinner med aktiv eller tidligere brystkreft er diskutert i flere artikler, og denne problemstillingen synes ikke å være endelig avklart (7,11). En studie på bruk av østradiol (Vagifem) vaginaltabletter hos syv postmenopausale kvinner som samtidig brukte aromatasehemmere på grunn av brystkreft fant at serumkonsentrasjon av østradiol økte fra < 5 pmol/L til gjennomsnittlig 72 pmol/L etter to uker. Ved fire uker hadde serumkonsentrasjonen sunket hos de fleste til < 35 pmol/L, men hos to kvinner økte serumkonsentrasjonen ytterligere. Forfatterne fraråder vaginal østrogenbehandling hos denne pasientgruppen (9).

Opplysninger i preparatomtalene
Preparatomtalene for Vagifem (østradiol) vaginaltablett og Ovesterin (østriol) vagitorier er noe motstridende og tildels forvirrende med hensyn til risiko for systemiske østrogenrelaterte bivirkninger. I følge preparatomtalen for Vagifem har kliniske studier med mer enn 640 pasienter behandlet med Vagifem i opp til 64 uker ikke avdekket høyere forekomst av krefttilfeller eller tromboembolisme sammenlignet med placebo (12). Det er imidlertid ikke å forvente at slike sjeldne bivirkninger vil kunne oppdages i et så begrenset pasientmateriale. Det angis derimot at tilfeller med brystkreft, endometriekreft og dyp venetrombose er rapportert etter markedsføring, og er etter en totalvurdering vurdert å være relatert til behandlingen. I en annen del av preparatomtalen angis at selv om systemisk absorpsjon ikke kan utelukkes, synes ikke Vagifem å være forbundet med økt risiko for endometriehyperplasi eller livmorkreft (12).

Østriol er et lavpotent østrogen, og preparatomtalen for Ovesterin vaginaltablett nevner ikke tromboembolisme eller krefttilfeller blant potensielle bivirkninger. Det angis at det ikke er vist økt risiko for endometriehyperplasi eller livmorhalskreft ved bruk av dette preparatet. På grunn av lav dose og lokal administrasjon forventes ikke økt risiko for kreft, venøs tromboembolisme, slag eller hjerte-/karsykdom. Det er ukjent om systemisk behandling med østriol øker risikoen for slike bivirkninger (13). Både preparatomtalen for Vagifem og Ovesterin angir at kjent, tidligere eller mistenkt brystkreft, kjente eller mistenkte østrogenavhengige ondartede svulster (for eksempel endometriekreft) og pågående venøs tromboembolisk sykdom er blant kontraindikasjonene for bruk av disse preparatene. Verken for Vagifem eller Ovesterin anbefales tillegg av progestogen, da risikoen for hyperplasi av endometriet anses å være liten (12,13).

Konklusjon
Vi har ikke funnet studier som har vært egnet til å undersøke om lokal vaginal østrogenbehandling øker risikoen for alvorlige bivirkninger som tromboembolisme eller kreftsykdom hos premenopausale kvinner. Vi har heller ikke funnet at det er rapportert om økt risiko for alvorlige bivirkninger i studier med lokal vaginal østrogenbehandling hos menopausale/ postmenopausale kvinner. Enkelte tilfeller av kreft og tromboembolisme er meldt gjennom spontanrapporteringssystemet, men det er vanskelig å trekke noen konklusjon om kausal sammenheng basert på slike enkelttilfeller.

Ved vaginal lokalbehandling er den systemiske serumkonsentrasjon lav, og risikoen for ugunstig effekt på hemostasen er redusert ved at man unngår presystemisk passasje og høy legemiddelkonsentrasjon i leveren. Risikoen for alvorlige systemiske bivirkninger anses derfor for å være betydelig lavere ved vaginal administrasjon enn ved bruk av orale østrogentilskudd. Det er imidlertid påvist en viss grad av systemisk absorpsjon, med interindividuelle forskjeller, og det er grunn til å være forsiktig med slik behandling hos kvinner med østrogenavhengig kreft eller tromboembolisk sykdom.

1. Martin MA, Mansen JE. Approach to the patient with menopausal symptoms. J Clin Endocrinolol Metab 2008; 93(12): 4567-75.
2. Canonico M, Plu-Bureau G et al. Hormone replacement therapy and risk of vanous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ Epub 2008 May 20.
3. Bakken K, Alsaker E et al. Østrogenbehandling og brystkreft. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125(3): 282-5.
4. Kalu E, Panay N. Spontanous premature ovarian failure: management challenges Gynecol Endocrinol 2008; 24(5): 273-9.
5. Sare GM, Gray LJ et al. Association between hormone replacement therapy and subsequent arterial and venous vascular events: a meta-analysis. Eur Heart J 2008; 29(16): 2031-41.
6. RELIS database 2008; spm.nr. 4834, RELIS Vest. (www.relis.no)
7. Cicinelli E. Intravaginal oestrogen and progestin administration: advantages and disadvantages. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008; 22(2): 391-405.
8. Crandall C. Vaginal estrogen preparations: a review of safety and efficacy for vaginal atrophy. J Womens Health (Larchmt) 2002; 11(10): 857-77.
9. Kendall A, Dowsett M et al. Caution: vaginal estradiol appears to be contraindicated in postmenopausal women on adjuvant aromatase inhibitors. Ann Oncol 2008; 17(4): 584-7.
10. Suckling JA, Kennedy R, Lethaby A, Roberts H. Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 4. Art. No.: CD001500. DOI: 10.1002/14651858.CD001500.pub2.
11. Iversen O-E. Utelukker tidligere brystkreft østrogenbehandling? Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126(5): 611-2.
12. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Vagifem vaginaltablett. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 17.03.2005).
13. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ovesterin vagitorie. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 31.05.2007).