Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Bruk av diltiazem 2 % salve mot analfissur under graviditet



Fråga: En lege har fått spørsmål om Anoheal rektalsalve kan brukes mot analfissur under graviditet.

Svar: Anoheal inneholder 2 % diltiazem, som er en kalsiumantagonist (1). Vi har ikke funnet dokumentasjon på topikal/rektal bruk av diltiazem hos gravide.

Systemisk administrasjon av diltiazem under graviditet
Dyrestudier
Det er teoretiske betenkeligheter med bruk av kalsiumantagonister under graviditet, da flere prosesser i embryogenesen er kalsiumavhengige. Det er vist økt mortalitet hos embryo og foster i dyrestudier med doser 5-10 ganger større enn humane terapeutiske doser. Det er også sett skjelettmisdannelser ved disse dosene. I dyrestudier ved perinatale doser ca. 20 ganger større enn anbefalte humandoser, er det vist økt insidens av dødfødsler. I en studie var frekvensen av palatale misdannelser og hydrocefalus økt når drektige rotter ble behandlet med doser av diltiazem tilsvarende terapeutiske humane doser (2). Noen forfattere har spekulert i om disse misdannelsene kan relateres til redusert uteroplacental perfusjon på grunn av kalsiumantagonistindusert perifer vasodilatasjon (3).

Human erfaring
Erfaringen med bruk av kalsiumantagonister under graviditet hos mennesker er generelt begrenset, men tilgjengelige data har ikke gitt holdepunkter for teratogene effekter (4,5). Dokumentasjonen ved bruk av diltiazem er begrenset til under 100 tilfeller:

I en overvåkningsstudie med over 200 000 fullførte svangerskap var 27 barn eksponert for diltiazem i første trimester. Fire (14,8 %) større misdannelser ble observert (én forventet), hvorav to var kardiovaskulære (0,3 forventet). Ingen abnormaliteter ble observert i fem andre kategorier av misdannelser (orale spalter, spina bifida, polydaktyli, ekstremitetsdefekter og hypospadi). Det er angitt at selv om det er få eksponerte kan det totale antall misdannelser og antall kardiovaskulære misdannelser være assosiert med maternal bruk av diltiazem. Faktorer som maternal sykdom, samtidig bruk av andre legemidler eller tilfeldigheter kan imidlertid også forklare disse funnene (3).

En prospektiv studie inkluderte 78 kvinner som hadde brukt kalsiumantagonist i løpet av første trimester. Av disse hadde ti brukt diltiazem. Blant alle eksponerte ble det født to barn med misdannelser i skjelettet, men denne forskjellen var ikke statistisk signifikant i forhold til kontrollgruppa. Forfatterne hevder at misdannelsene kan forklares med maternal diabetes og samtidig inntak av teratogene stoffer, og at kalsiumantagonister ikke representerer en vesentlig teratogen risiko (3).

Forfatterne av en prospektiv observasjonsstudie fant ingen økt forekomst av større misdannelser etter maternal bruk av kalsiumantagonister i første trimester (N=299) sammenlignet med en ikke-eksponert kontrollgruppe (N=806), verken for kalsiumantagonister generelt eller for enkeltsubstansene. Diltiazem var bruk i 41 graviditeter. Fødselsvekten var lavere hos eksponerte barn født til termin, og det var også flere premature barn i kalsiumantagonistgruppen. Forfatterne angir at disse effektene trolig skyldes maternal grunnlidelse (5).

En retrospektiv studie inkluderte syv kvinner med kronisk nyresykdom, der fire fikk behandling med diltiazem og tre fungerte som kontroller. Diltiazembehandling ble startet fra 10. - 20. svangerskapsuke og gjennomsnittlig behandlingstid var 20,5 uker (SD 8,4). Ingen føtale misdannelser ble observert. (2).

Det svenske medisinske fødselsregisteret inneholder bare data på fire barn hvis mødre hadde brukt diltiazem i tidlig graviditet. Ett barn hadde situs inversus (6).

I motsetning til i dyreforsøk er det ikke klare beviser for at kalsiumantagonister kan redusere uteroplacental perfusjon i humane svangerskap. I en studie ble det ved hjelp av Doppler teknikk ikke observert signifikant effekt på human føtal og uteroplacental sirkulasjon (2). Kalsiumantagonister har en tokolytisk effekt, men det er ikke dokumentert at disse vil forsinke fødsler ved fullgåtte svangerskap (6).

Systemisk absorpsjon av topikal diltiazem
Gastrointestinal absorpsjon av diltiazem er god, men på grunn av uttalt førstepassasje metabolisme er den biologiske biotilgjengeligheten bare 40-50 % (3). Vi har ikke funnet data på grad av systemisk biotilgjengelighet ved topikal/rektal administrasjon av diltiazem. Det er publisert flere kliniske studier på topikal bruk av 2 % diltiazem mot analfissur. En artikkel angir at pasientene ble instruert om å applisere 2 cm (omlag 0,7 g) 2 % diltiazem to ganger daglig (7). Dette tilsier en topikal dose på 14 mg x 2, som er betydelig lavere enn orale doser brukt ved hypertensjon og angina pectoris.

De fleste forfatterne angir at topikal diltiazem i hovedsak var godt tolerert, med færre bivirkninger enn oral diltiazem og topikal nitroglyserin (7-10). Enkelte tilfeller med hodepine og flushing er imidlertid rapportert (7,9), noe som tyder på at man ikke kan utelukke en viss systemisk absorpsjon. I en studie rapporterte åtte av 31 pasienter behandlet med topikal diltiazem om hodepine. Forfatterne fant en gjennomsnittlig reduksjon i systolisk blodtrykk på 5,5 mmHg og 6,2 mmHg etter henholdsvis seks og åtte ukers behandling (9).

Konklusjon
Høye doser diltiazem har i dyrestudier vist fosterskadelige effekter. Humane data har derimot ikke gitt holdepunkter for at systemisk administrert diltiazem under graviditet øker risikoen for misdannelser eller andre fosterskadelige effekter. Antall eksponerte er imidlertid for lavt til at man kan utelukke en økt risiko. Vi har ikke funnet dokumentasjon på topikal/rektal bruk av diltiazem hos gravide, og vi har heller ikke funnet data på hvor stor den systemiske biotilgjengeligheten er ved slik administrasjon. De fleste studiene viser at topikal diltiazem mot analfissurer er godt tolerert. Enkelte tilfeller med hodepine og flushing er rapportert, noe som tyder på at man ikke kan utelukke en viss systemisk absorpsjon.

Vurdering
Topikale doser brukt ved annalfissurer en relativt lave, og tilgjengelige data viser få systemiske bivirkninger. Dette tyder på at topikal bruk av diltiazem gir liten risiko for fosterskadelige effekter. På grunn av begrenset dokumentasjon bør man imidlertid gjøre en nytte-risikovurdering i hvert enkelt tilfelle.

Referenser:
  1. RELIS database 2006; spm.nr. 2866, RELIS Sør. (www.relis.no)
  2. RELIS database 2004; spm.nr. 678 RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  3. RELIS database 2002; spm.nr. 437, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  4. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (18.03.2009).
  5. Weber-Schoendorfer C, Hannemann D et al. The safety of calcium channel blockers during pregnancy: a prospective, multicenter, observational study. Reprod Toxicol 2008; 26: 24-30.
  6. Källen B, Källen K. Läkemedel och fosterskador. Diltiazem. http://www.janusinfo.se/gravreg/ (Sist oppdatert: 01.09.2007).
  7. Griffin N, Acheson AG et al. The role of topical diltiazem in the treatment of chronic anal fissures that have failed glyceryl trinitrate therapy. Colorectal Dis 2002; 4(6): 430-5.
  8. Nash GF, Kapoor K et al. The long-term results of diltiazem treatment for anal fissure. Int J Clin Pract 2006; 60(11): 1411-3.
  9. Kocher HM, Steward M et al. Randomized clinical trial assessing the side-effects of glyceryl trinitrate and diltiazem hydrochloride in the treatment of chronic anal fissure. Br J Surg 2002; 89(4): 413-7.
  10. Medhi B, Sankarnarayan Rao R et al. Recent advances in the pharmacotherapy of chronic anal fissure: an update. Asian J Surg 2008; 31(3): 154-63.