Nobligan vs Paralgin forte med hensyn på tilvenningsfare
Fråga: Foreligger det forskjeller for Nobligan vs Paralgin forte med hensyn på tilvenningsfare?
Svar: Tramadol (Nobligan) er legemiddel med sentralvirkende analgetisk effekt som har blitt plassert sammen med kodein og milde opiater i gruppe 2 i WHO's inndeling av smertestillende midler (1). Gruppeinndelingen er gjort med henblikk på analgetisk effekt på kronisk og akutt smerte, og med særlig vekt på sikkerhet ved bruk og risiko for avhengighet og misbruk.
Tramadol er en rasemisk blanding av to enantiomere der den ene er en lavpotent mu-opiatreseptoragonist, samt at den hemmer presynaptisk reopptak av serotonin. Den andre enantiomeren har en hemmende effekt på presynaptisk reopptak av noradrenalin (2).
Det er gjort en rekke kliniske studier på tramadol og de er av varierende kvalitet. I en vurdering fra Statens legemiddelkontroll, mener de at tramadol har effekt ved moderate smertetilstander, men sett preparatets bivirkninger i forhold til effekten, anser de ikke tramadol som førstevalg i behandling av moderate smerter (2).
Når det gjelder risiko for avhengighet, er det forholdsvis vage data som er tilgjengelig, og de fleste studier er utført med parenteral bruk av tramadol. I en undersøkelse gjort 14 år etter registrering i Tyskland, basert på spontanrapportering, ble raten for misbruk per million enhetsdoser kalkulert til å være 0,23 for tramadol og 7,9 for kodein (1). Dette må regnes som usikre estimat da mange faktorer kan påvirke resultatet (behandlingsvarighet, rapporteringssystem, antall doser daglig, formulering m.v.). Dette gjelder også en studie utført i Storbritannia der det ble publisert avhengighets- og withdrawal syndromrapporter som tilsvarte 1 rapport av 6000 behandlede pasienter. Etter at ca 5 millioner pasienter hadde brukt medikamentet, var 115 saker spontanrapportert (1). Det er ikke funnet tilsvarende rapporter for kodein + paracetamol (søk i Medline, 3).
Produsenten oppgir selv at det er mindre avhengighets- og misbruksproblematikk for tramadol enn for morfinliknende analgetika. Dokumentasjonen de legger til grunn er hovedsakelig to studier (4, 5). I den ene studien har 12 tidligere opiatmisbrukere fått morfin, tramadol eller placebo parenteralt, og det konkluderes med at tramadol gav færre morfinliknende avhengighetssymptomer enn morfin (4). Den relative analgetiske effekten for de to midlene er kun basert på antagelser, og ikke på tall fra sammenlikningsstudier. Videre er antall personer som blir behandlet i denne studien få, og deres misbrukshistorikk såpass spesiell at det vanskelig kan trekkes endelige slutninger på dette grunnlag.
I den andre studien (5) ble 153 pasienter med alvorlige smerter, både i og utenfor sykehus, behandlet i tre uker. Den daglige dosen var begrenset til maksimalt 400 mg og det ble ikke gjort sammenlikning med annen opiatbehandling. I slutten av tredje behandlingsuke ble pasientene behandlet med 1.6 mg naloxone eller salt (i.m.) for å evaluere risikoen for å utvikle avhengighet. 109 pasienter (71 %) gjennomførte studien. Det ble ikke obsevert toleranseutvikling ved tramadolbehandling. Ved måling av abstinenssymptomer ble det ikke vist signifikant forskjell mellom salt og naloxone behandling. 106 av de 153 pasientene rapporterte en eller flere bivirkninger, men det uklart hvorvidt dette skyldes tramadolbehandlingen eller annen samtidig medikamentell behandling.
Produsenten oppgir at tramadol er vist å ha misbrukspotentiale når legemiddelet tas i høyere doser enn de terapeutiske. Årsaken antas å være dannelsen av en metabolitt som er en potent opiatreseptoragonist (6). Dersom en går over fra kodein + paracetamolbehandling til tramadol, bør en ha en utvaskingsperiode på 1-2 uker.
Når det gjelder bivirkninger av tramadol fant man kvalme, svimmelhet og obstipasjon hos ca en fjerdedel av pasientene etter én til syv dagers behandling (2). Basert på de enkelte kliniske studiene, samt de rapportene som har kommet inn etter registrering i andre land som Storbritannia, Frankrike og Tyskland, ser det ut til at tramadol er mindre godt tolerert enn paracetamol + kodein, mens tilgjengelige reviewartikler ikke viser noen forskjell (1).
I Storbritannia har det blitt tilført en kontraindikasjon for pasienter som bruker epilepsimedisin eller legemidler som senker terskelen for å utløse epileptiske anfall (7). Dette er gjort etter at 27 krampeanfall har blitt rapportert, hvilket tilsa 1 av 7000 pasienter (1). Dette er også nevnt i den franske produktteksten, mens det i Norge kun er presisert den interaksjonsrisikoen disse legemidlene representerer, og at krampeanfall er blant bivirkningene (8).
Konklusjon: Peroral tramadol er et smertestillende middel i WHO gruppe 2. Vurdering av tilgjenglig dokumentasjon har ikke vist at Tramadol har særlige fordeler fremfor andre analgetika i samme kategori (1, 2).
Databaser: Internettversjonen av Medline er søkt siste gang 251198 med Internet Grateful Med for tidsperioden juni 1997- d.d. (Øvrig tidsperiode ansees dekket av Prescrire og SLK).
Søketermer: Analgesic, (Opioid and/or tramadol) /(administration & dosage or/and abuse and/or withdrawal and/or dependence potential) and Pain/*drug therapy and/or metabolism.
- Tramadol. Prescrire international 1998; 7 (33): 9-12.
- Gramstad LE. Nobligan "Grunenthal" (tramadol): Analgetikum ved moderate smerter - men neppe noe alternativ. Nytt om legemidler. 1997; 3; 67-68.
- Hals E, Weiders farmasøytiske. Pers medd. 25.11.1998.
- Preston KL et al. Abuse potential and pharmacological comparison of tramadol and morphine. Drug and alcohol dependence 1991; 21: 7-17.
- Richter W et al. Clinical investigation on development of dependence during oral therapy with tramadol. Arzneim.-Forsch/Drug res. 1985; 35: 1742-1744.
- Aranes K, Searle Scand. Pers. medd. 25.11.1998.
- British National Formulary (BNF) 1998.
- Felleskatalogen 1998