Norwegian flag

Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Bupropion ved type 2 diabetes



Fråga: Det dreier seg om en pasient med langvarig, resistent depresjon som skal forsøke Wellbutrin (bupropion). Samtidig er det oppdaget ikke-insulinkrevende diabetes, og diettregulering fungerer ikke godt nok. Legen har lest at det anbefales forsiktighet/oppmerksomhet ved bruk av bupropion ved diabetes. Legen ønsker derfor kommentarer til bruk av Wellbutrin 150 mg x 1 hos pasient med type 2 diabetes, og råd om hva slags antidiabetikum som bør foretrekkes.

Svar: Bupropion og kramper
Bupropion senker krampeterskelen, med økt risiko for kramper med økende dose og ved bruk hos pasienter med predisponerende faktorer. I kliniske studier med bupropion tablett med modifisert frisetting var samlet hyppighet av kramper ved doser opp til 450 mg/dag ca. 0,1 %. Risikoen for kramper øker ved samtidig bruk av legemidler som senker krampeterskelen (for eksempel antipsykotika og antidepressiva). Preparatomtalen anbefaler også forsiktighet hos diabetikere som bruker hypoglykemiske midler eller insulin. Dette er antagelig fordi hypoglykemi kan indusere kramper (1,2). Vi har ikke funnet dokumentasjon for at kramper er et uttalt problem ved bruk av bupropion hos diabetikere i klinisk praksis. I en åpen studie med 93 pasienter med diabetes type II som fikk bupropion mot alvorlig depresjon ble ingen alvorlige bivirkninger rapportert og kramper er ikke nevnt. Behandling med bupropion førte til bedre glykemisk kontroll hos disse pasientene, trolig indirekte som følge av depresjonsbehandlingen. Det er ikke angitt hvilke antidiabetika som ble brukt (3).

Bupropion og effekt på blodsukkerregulering
I en studie med mus førte bupropion til stimulering av insulinsekresjonen. Det er imidlertid lite dokumentasjon på eventuell effekt av bupropion på blodsukkerreguleringen hos mennesker. I en enkeltblind placebokontrollert seks-ukers prospektiv studie ble bupropion 450 mg/dag gitt til 14 menn med diabetes for å evaluere effekten på seksualfunksjonen. Bupropion ga ingen endring i blodsukkerreguleringen, hverken med tanke på urin- eller blodglukosenivå, eller behov for endring i dosering av insulin eller orale antidiabetika. Bruk av bupropion ga heller ingen endring i hyppigheten av hypoglykemiske episoder. Av de fjorten pasientene brukte ni insulin, fire orale antidiabetika (ikke spesifisert) og én var kostholdsregulert. Rapporterte bivirkninger var generelt milde, og kramper er ikke nevnt (4).

Preparatomtalen angir at endring i blodsukkeret er en svært sjelden (< 1:10 000) bivirkning ved bruk av bupropion (1). En annen kilde angir at både hypoglykemi og hyperglykemi er rapportert etter markedsføringen, uten at noen sikker årsakssammenheng er dokumentert (5).

I en rapport er bupropion assosiert med økt trang til å innta karbohydrater, mens i en annen rapport ga bruk av bupropion redusert trang til å spise sjokolade (6).

Valg av antidiabetika
Vi har ikke funnet anbefalinger om hvilke antidiabetika som bør foretrekkes ved samtidig behandling med bupropion, men det synes nærliggende å fortrinnsvis velge medikamenter som ikke gir risiko for hypoglykemi.

Metformin er i følge nye norske retningslinjer generelt førstevalg ved behov for medikamentell behandling av diabetes type II (7). Metformin reduserer leverens glukoseproduksjon og øker perifert glukoseopptak i muskler, og gir liten risiko for hypoglykemi (2,7). Det er derfor lite trolig at bruk av metformin gir tilleggsrisiko for kramper ved kombinasjon med bupropion. Metformin utskilles uforandret i urin, og det er dermed liten risiko for farmakokinetiske interaksjoner (2).

Alternative antidiabetika
Dersom metformin monoterapi ikke gir tilstrekkelig effekt anbefaler de nye retningslinjene tillegg av NPH-insulin, et sulfonylureapreparat, et glitazon eller en DPP-4 hemmer/GLP1-analog (7).

Sulfonylureapreparater (glimepirid, glipizid, glibenklamid), øker insulinsekresjonen og alvorlig hypoglykemi, ofte langvarig, kan forekomme. Risiko for hypoglykemi øker trolig med økende halveringstid av sulfonylureapreparatet. Halveringstiden er kortest for glipizid, lengre for glimepirid og lengst for glibenklamid (7). Med tanke på risiko for kramper synes sulfonylureapreparater ut fra dette å være mindre gunstig ved samtidig bruk av bupropion, i alle fall fra et teoretisk synspunkt.

Hypoglykemi er i følge de respektive preparatomtalene ikke økt ved bruk av glitazonet pioglitazon, DPP-4 hemmeren sitagliptin eller GLP1-analogen exenatid, verken ved monoterapi eller ved kombinasjonsbehandling med metformin (8a,c,d). I kombinasjonsbehandling med sulfonylureapreparater er risiko for hypoglykemi imidlertid økt i forhold til monoterapi med sulfonylureapreparater. For glitazonet rosiglitazon og DPP-4 hemmeren vildagliptin er hypoglykemi rapportert (vanlig forekommende) ved kombinasjonsbehandling med metformin (8b,e).

Eventuelle farmakokinetiske interaksjoner
Bupropion er en potent hemmer av CYP2D6 (1,9). Forsiktighet må derfor utvises ved samtidig behandling med legemidler som metaboliseres av dette enzymet. Vi har ikke sjekket muligheten for farmakokinetiske interaksjoner med bupropion for hvert enkelt antidiabetikum. I en oversikt over hvilke CYP-enzymer som metaboliserer ulike legemidler er imidlertid ingen antidiabetika nevnt under legemidler som metaboliseres via CYP2D6 (9). Byetta (exenatid) kan gi forsinket gastrisk tømming, og potensielt redusere omfang og hastighet av absorpsjonen av oralt administrerte legemidler (8c).

Bupropion metaboliseres til den aktive hovedmetabolitten hydroksibupropion hovedsakelig via CYP2B6 (1). Det er få legemidler som hemmer eller induserer CYP2B6 (9).

Konklusjon
Enkelte tilfeller av hypo- eller hyperglykemi er rapportert ved bruk bupropion, men årsakssammenhengen er usikker, og kliniske studier på bruk av bupropion hos diabetikere har ikke påvist ugunstig effekt på blodsukkerreguleringen.

Bupropion gir en doserelatert risiko for krampeanfall, med økt risiko hos pasienter med predisponerende risikofaktorer som senker krampeterskelen. Produsenten har herunder inkludert diabetikere behandlet med insulin eller hypoglykemiske legemidler.

Metformin er generelt førstevalget ved behov for legemiddelbehandling ved diabetes type II. Metformin gir liten risiko for hypoglykemi, og bør derfor også være førstevalg ved samtidig bruk av bupropion. Sulfonylureapreparater gir derimot risiko for alvorlig og langvarig hypoglykemi, og synes derfor å være mindre gunstig å bruke sammen med bupropion.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Wellbutrin Retard. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 09.10.2008).
  2. RELIS database 2009; spm.nr. 3398, RELIS Øst. (www.relis.no)
  3. Lustman PJ, Williams MM et al. Factors influencing glycemic control in type 2 diabetes during acute- and maintenance-phase treatment of major depressive disorder with bupropion. Diabetes Care 2007; 30(3): 459-66.
  4. Rowland DL, Myers L, Culver A et al. Bupropion and sexual function: a placebo-controlled prospective study on diabetic men with erectile dysfunction. J Clin Psychopharmacol 1997; 17(5): 350-7.
  5. Physicians&#039; Desk Reference (electronic version). PDR - Wellbutrin Tablets. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (29.04.2009).
  6. Goodnick PJ. Use of antidepressants in treatment of comorbid diabetes mellitus and depression as well as in diabetic neuropathy. Ann Clin Psychiatry 2001; 13(1): 31-41.
  7. Helsedirektoratet. Nasjonale faglige rettningslinjer. Diabetes - Forebygging, diagnostikk og behandling, 2009. (www.helsedirektoratet.no/publikasjoner/nasjonale_faglige_retningslinjer/diabetes)
  8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a)Actos, b)Avandia, c)Byetta, d)Januvia, e)Galvus. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest: 05.05.2009).
  9. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2009). http://www.medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/. (05.05.2009).