Frågedatum: 2009-04-08

RELIS database 2009; id.nr. 1927, RELIS Nord-Norge

Aripiprazol og graviditet

Fråga: En lege lurer på om det er forbundet med risiko å behandle en kvinne i svangerskapsuke 4 med aripiprazol (Abilify) 10 mg per dag. Hun har god antipsykotisk effekt av medisinen, og det er ønskelig å fortsette behandlingen da hun er i remisjon. Legen lurer også på om det er andre antipsykotika som er bedre egnet ved graviditet.

Svar: Psykisk sykdom og graviditet
Ved psykisk sykdom hos mor kan manglende behandling eller tilbakefall av grunnlidelse i forbindelse med graviditet i seg selv gi økt risiko for mor og barn. Schizofreni er blant annet assosiert med økt risiko for prematur fødsel, lav fødselsvekt, medfødte misdannelser (spesielt kardiovaskulære) og postnatal mortalitet. Risikoen for impulsiv og selvdestruktiv adferd kan også øke, noe som i verste fall kan få alvorlige konsekvenser for fosteret eller det nyfødte barnet. Risikoen ved ikke å behandle psykisk sykdom hos den gravide vil i mange situasjoner overstige risikoen for potensielle legemiddelassosierte fosterskader (1,2).

Aripiprazol og graviditet
Det er ikke avklart om aripiprazol og den aktive metabolitten passerer placenta. Lav molekylvekt tilsier at passasje kan forekomme, men høy proteinbindingsgrad kan muligens begrense overgangen (3).

Dyrestudier
Studier på rotter med doser i området 3-11 ganger maksimalt anbefalte humanterapeutiske doser har ført til forsinket føtal utvikling med redusert føtal vekt, ikke nedfalne testikler og forsinket føtal ossifikasjon. Økt forekomst av diafragmabrokk og reproduksjonstoksisitet hos jenteavkom er også observert (3). I følge preparatomtalen har noen av disse effektene vært observert ved subterapeutisk eksponering (basert på AUC) (4). Hos kanin har 3-11 ganger maksimalt anbefalte humanterapeutiske dose vært assosiert med redusert føtal vekt og økning i spontanabort, føtal mortalitet og skjelettmisdannelser (som sammenvokste brystbein) (3).

Data fra dyrestudier med høye doser kan ikke uten videre overføres til mennesker, og den kliniske betydningen av disse funnene er derfor usikker.

Humane data
Det foreligger svært lite dokumentasjon på bruk av aripiprazol under graviditet hos mennesker. Vi har ikke funnet noen epidemiologiske studier, og det svenske medisinske fødselsregisteret inneholder ingen tilfeller hvor moren oppgir å ha brukt aripiprazol under graviditet (5). Vi har imidlertid funnet tre kasuistikker med maternal bruk av aripiprazol i ulike deler av graviditet. Den ene kasuistikken omhandler en 27 år gammel kvinne med schizoaffektiv lidelse som brukte 15 mg aripiprazol per døgn frem til 8. svangerskapsuke. På grunn av tilbakefall av sykdommen i svangerskapsuke 20 gjenopptok hun behandling med 10 mg/dag, og hun fortsatte med denne dosen ut svangerskapet. Barnet ble forløst med keisersnitt på grunn av føtal takykardi (6). Den andre kasuistikken beskriver en 22 år gammel kvinne med paranoid schizofreni som inntil et år før graviditet hadde brukt aripiprazol. Første del av svangerskapet forløp ukomplisert, men i svangerskapsuke 29 fikk kvinnen tilbakefall av psykisk sykdom og startet med aripiprazol 10 mg/dag økende til 15 mg/dag. Aripiprazol ble brukt i til sammen 85 dager av svangerskapet, med seponering syv dager før fødselen (7). I det tredje tilfellet ble en 24 år gammel kvinne med en schizoaffektiv lidelse behandlet med aripiprazol 20 mg/dag fra 8. svangerskapsuke og ut svangerskapet (8). De tre kvinnene fikk friske barn med normal utvikling ved oppfølging frem til 6-12 måneders alder.

Produsenten henviser i tillegg til en kasuistikk publisert i form av et abstrakt. En 30 år gammel schizofren kvinne brukte aripiprazol (ukjent dose) gjennom hele svangerskapet og fødte et friskt barn ved termin (9). Produsenten har ikke kjennskap til ytterligere human erfaring med bruk av aripiprazol under graviditet (10).

På grunn av observasjon av fosterskadelig effekter i dyrestudier og mangel på humane data fraråder flere kilder bruk av aripiprazol under graviditet. Aripiprazol bør derfor kun brukes av gravide dersom fordelen ved behandlingen oppveier potensiell og i stor grad ukjent risiko for fosteret (2-5).

Alternative antipsykotika under graviditet
Dokumentasjonen på bruk av antipsykotika under graviditet er generelt begrenset, og hovedsakelig basert på kasusrapporter og retrospektive studier (1). For noen førstegenerasjons antipsykotika (fenotiazider) er det relativt mye data, men da hovedsakelig på indikasjonen hyperemesis gravidarum (11). Bare et fåtall studier er prospektive, og studiene mangler ofte statistisk styrke til å kunne påvise eventuelt økt risiko for sjeldne misdannelser. Dette gjør det vanskelig å konkludere om hvorvidt bruk av slike legemidler under graviditet er trygt. Ved bruk av antipsykotika under graviditet bør man tilstrebe bruk av lavest mulige effektive dose, og polyfarmasi bør om mulig unngås. Mange farmakokinetiske forhold forandres under svangerskapet, og maternale serumkonsentrasjonsmålinger kan være et nyttig hjelpemiddel (1).

Ved planlagt graviditet
Til kvinner som planlegger graviditet eller som allerede er gravide når behov for antipsykotika inntrer bør man fortrinnsvis velge preparater med mest mulig dokumentasjon på sikkerhet under graviditet. Flere kilder angir at førstegenerasjons antipsykotika trolig bør foretrekkes på grunn av mest erfaring, selv om dokumentasjonen på bruk under graviditet også for disse er relativt begrenset (2,11). I en nylig publisert oversiktsartikkel trekkes klorpromazin frem som førstevalg (11). Denne er avregistrert i Norge, og et aktuelt alternativ kan i følge tidligere RELIS-utredninger være perfenazin (12). Bruk av førstegenerasjons antipsykotika i senere del av graviditeten er assosiert med risiko for ekstrapyrimidale- og abstinenssymptomer hos nyfødte (2,11,13).

Dokumentasjonen på bruk av atypiske antipsykotika under graviditet er mindre enn for førstegenerasjons antipsykotika, men heller ikke atypiske antipsykotika er assosiert med noen sikkert økt risiko for misdannelser. Mest erfaring foreligger for olanzapin, klozapin, kvetiapin og risperidon (2,11,13). Blant de atypiske antipsykotika bør, i følge en kilde, olanzapin eller kvetiapin foretrekkes under graviditet (13). Risiko for ekstrapyrimidale symptomer hos nyfødte antas å være lavere ved bruk av atypiske antipsykotika enn ved bruk av førstegenerasjons antipsykotika, men abstinensreaksjoner og adaptasjonsforstyrrelser er observert også ved bruk av atypiske antipsykotika (11,13). Ved maternal bruk av antipsykotika generelt i siste trimester anbefales derfor observasjon av barnet etter fødselen (13). For å redusere risikoen for neonatale symptomer angir flere kilder at man kan vurdere å trappe ned dosen, eventuelt seponere, antipsykotikumet når fødselen nærmer seg (11,13). RELIS er ikke kjent med at dette er dokumentert å redusere risikoen for neonatal toksisitet, og man bør også vurdere dette opp mot risikoen for forverring av maternal sykdom.

Ved valg av antipsykotika under graviditet bør man også ta i betraktning de ulike legemidlenes metabolske bivirkningsprofil. Betydelig vektøkning og diabetes kan være uheldig for svangerskapsforløpet. Blant atypiske antipsykotika er trolig risikoen for metabolske bivirkninger under svangerskap størst for olanzapin og klozapin (11).

Ved graviditet hos kvinne som allerede bruker et antipsykotikum
Ved graviditet hos en kvinne som allerede er stabilisert på og har god effekt av et gitt antipsykotikum anbefaler flere kilder at man fortsetter den gitte behandlingen. Adekvat behandling av mors sykdom er viktig, og svangerskapstiden er lite egnet til å eksperimentere med effekt og tåleevne for ulike antipsykotika (11,13).

Konklusjon
Ved planlagt graviditet bør antipsykotikum med mest dokumentasjon på sikkerhet under graviditet foretrekkes, fortrinnsvis klorpromazin eller perfenazin alternativt olanzapin eller kvetiapin. Adekvat behandling av mors sykdom under graviditet er imidlertid vesentlig, og ved graviditet hos en kvinne som allerede er stabilisert på og har god effekt av et antipsykotikum anbefaler flere kilder at man fortsetter denne behandlingen.

Aripiprazol har gitt fosterskadelige effekter i dyrestudier, og svært lite humane data foreligger. Aripiprazol bør derfor i utgangspunktet unngås under graviditet, med mindre fordelen ved behandlingen oppveier potensiell og i stor grad ukjent risiko for fosteret.

1. RELIS Database 2006; spm nr 1282, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
2. ACOG Committee on Practice Bulletins-Obstetrics. ACOG Practice Bulletin: Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists number 92, April 2008 (replaces practice bulletin number 87, November 2007). Use of psychiatric medications during pregnancy and lactation. Obstet Gynecol 2008; 111(4): 1001-20.
3. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2008; 8th ed.: 112-3.
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Abilify. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 25.08.2008).
5. Källen B, Källen K. Läkemedel och fosterskador. Aripiprazol. http://www.janusinfo.se/gravreg/ (Sist oppdatert 01.09.2007)
6. Mendhekar DN, Sunder KR et al. Aripiprazole use in a pregnant schizoaffective woman. Bipolar Disord 2006; 8(3): 299-300.
7. Mendhekar DN, Sharma JB et al. Use of aripiprazole during late pregnancy in a woman with psychotic illness. Ann Pharmacother 2006; 40(3): 575.
8. Mervak B, Collins J et al. Case report of aripiprazole usage during pregnancy. Arch Womens Ment Health 2008; 11(3): 249-50.
9. Doulgeraki G, Karadima D et al. Pregnancy, aripiprazole and psychotherapy (abstract). Eur Psychiatry 2007; 22 (Suppl 1): S206, abstract P369 15th Association of European Psychiatrists (AEP) Congress.
10. Medisinsk fagsjef, Bristol-Myers Squibb, pers.medd. 11.05.2009.
11. Gentile S. Antipsychotic therapy during early and late pregnancy. A systematic review. Schizophr Bull 2008 Sep 11. (Epub ahead of print)
12. RELIS Database 2008; spm nr 3056, RELIS Øst. (www.relis.no)
13. Schaefer C, editor. Drugs during pregnancy and lactation 2007; 2nd ed.: 299-305.