Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Er det kjente interaksjoner mellom simvastatin og imatinib?



Fråga: En lege spør om det er kjent at det er noen alvorlige interaksjoner mellom Glivec (imatinib) og Simvastatin. Bør simvastatin seponeres/dosejusteres hos pasienter med pågående Glivec-behandling?

Svar: Simvastatin og imatinib
Både preparatomtalen (1) og flere interaksjonsdatabaser (2-4) angir at imatinib kan øke serumkonsentrasjonen av simvastatin. Dette er vist i en studie med 20 pasienter med kronisk myeloid leukemi hvor man undersøkte farmakokinetiske endringer ved samtidig oral bruk av imatinib og simvastatin. Pasientene fikk 40 mg simvastatin på studiedag 1. På studiedag 2-7 fikk pasientene imatinib 400 mg x 1, og på studiedag 8 fikk de 400 mg imatinib sammen med 40 mg simvastatin. Mens imatinibs farmakokinetikk var uendret etter tillegg av en enkeltdose simvastatin, førte imatinib (ved steady state konsentrasjon) til en økning i maksimal serumkonsentrasjon (Cmax) og areal under kurven (AUC) for simvastatin på henholdsvis 2 og 3,5 ganger. Halveringstiden for simvastatin ble omlag doblet fra 1,4 til 2,7 timer. Det er viktig å være klar over at dette var den gjennomsnittlige endringen. Hos enkelte pasienter førte kombinasjonsbehandlingen ikke til endret simvastatineksponering, mens andre pasienter fikk >5 ganger økning i AUC for simvastatin (5).

Interaksjonen mellom imatinib og simvastatin skyldes trolig at imatinib hemmer CYP3A4, som simvastatin primært metaboliseres via (1-5). Tilgjengelige data tyder på at imatinib selv også primært metaboliseres via CYP3A4 (1), men simvastatin har ingen hemmende effekt på CYP3A4 (6). Uendret farmakokinetikk for imatinib etter tillegg av simvastatin er dermed som forventet, selv om man ikke kan utelukke en teoretisk mulighet for interaksjon som følge av konkurranse om bindingsseter på CYP3A4 isoenzym. Dette vil trolig først og fremst være aktuelt ved bruk av høye doser hos pasient som har dårlig CYP3A4-kapasitet, eller som samtidig behandles med flere andre legemidler som er CYP3A4-substrater.

Samtidig bruk av imatinib og legemidler som primært metaboliseres via CYP3A4 og som har smalt terapeutisk område bør unngås (1,5). Statiner har i utgangspunktet ikke et spesielt smalt terapeutisk område, men samtidig bruk av imatinib og simvastatin vil kunne øke risikoen for doseavhengig statinindusert myopati og rabdomyolyse (2-5). De ulike interaksjonsdatabasene gir litt forskjellige anbefalinger i forhold til denne potensielle interaksjonen. Mens én interaksjonsdatabase angir at kombinasjonen bør unngås (4), anbefaler andre dosereduksjon av simvastatin og oppmerksomhet på symptomer på myopati (2,3). Dersom pasienten utvikler tegn på myopati bør simvastatin seponeres (2). Det er ikke eksplisitt angitt hvor mye simvastatindosen bør reduseres ved samtidig behandling med imatinib.

Konklusjon
Imatinib er vist å øke serumkonsentrasjonen av simvastatin med gjennomsnittlig 2-4 ganger. Kombinasjonsbehandling kan dermed øke risikoen for statinindusert myopati og rabdomyolyse, og simvastatindosen bør reduseres. Det er vanskelig å gi noen generell anbefaling om hvor stor dosereduksjonen bør være, da det er vist å være betydelige individuelle forskjeller på hvor stor innvirkning imatinib har på simvastatins farmakokinetikk.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Glivec. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 20.11.2007)
  2. Baxter K, editor. Stockley's Drug Interactions. London: Pharmaceutical Press. Electronic version. (Sist oppdater 17.07.2007).
  3. Eiermann B (red.). Janusinfo - Swedish Finnish Interaction X-referencing. http://www.janusinfo.se/sfinx/interactions/index_menus.jsp (Lest: 03.06.2009).
  4. Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (Lest: 03.06.2009).
  5. O'Brien SG, Meinhardt P et al. Effects of imatinib mesylate (STI571, Glivec) on the pharmacokinetics of simvastatin, a cytochrome p450 3A4 substrate, in patients with chronic myeloid leukaemia. Br J Cancer 2003; 89(10): 1855-9.
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zocor. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 06.06.2008)