Kan Leponex (klozapin) gi økning i antall leukocytter og nøytrofile granulocytter?
Fråga: En pasient startet med klozapin (Leponex) 25 mg i opptrappingsdose. Dagen etter var leukocytter 13,1x10^9/l og nøytrofile granulocytter 9,1x10^9/l. Legen spør om dette kan ha sammenheng med oppstart av Leponex.
Svar: Mekanismene for klozapin-induserte hematologiske bivirkninger er ikke fullstendig klarlagt, men hematopoietiske cytokiner (som granulocyte colony-stimulating factor; G-CSF) antas å være involvert (1a). Agranulocytose er en velkjent og potensielt fatal bivirkning assosiert med klozapin, og er bakgrunnen for det standardiserte oppfølgingsprogrammet man har for pasienter som behandles med klozapin. Spørsmålet her gjelder imidlertid økning av leukocytter og nøytrofile granulocytter.
Både forbigående og vedvarende leukocytose samt andre hematologiske endringer enn nøytropeni og agranulocytose er beskrevet hos pasienter under behandling med klozapin. I en italiensk studie basert på en database for registrering, monitorering og oppfølging av klozapin-behandling fant man nøytrofil leukocytose (antall leukocytter 15-21x10^9/l ) hos 185 (7,7 %) av i alt 2404 pasienter, og mild eosinofili (> 0,4x10^9/l) hos 52 pasienter (2,2 %). Disse reaksjonene oppstod etter henholdsvis 33,5 og 27 dagers eksponering for klozapin (median). Ingen av tilfellene nødvendiggjorde seponering av klozapin, og alle pasientene opplevde spontan normalisering av leukocytosen/eosinofilien. Forfatterne diskuterer om tidlig og forbigående leukocytose er en risikofaktor for senere utvikling av agranulocytose, men viser til at leukocytose også forekommer hos pasienter som ikke får fall i antall nøytrofiler (2). En annen kilde angir at en økning i antall leukocytter (WBC) på minst 15 % i forhold til tidligere tellinger er en sensitiv, men ikke alltid spesifikk, prediktor for utvikling av agranulocytose innen 75 dager (1b).
Syv tilfeller av kronisk leukocytose ved bruk av klozapin er beskrevet i en serie kasuistikker fra klinisk praksis der pasienter innlagt ved psykiatriske institusjoner ble fulgt opp med blodprøver, inkludert leukocytt-telling i 2-5 år. I to tilfeller fant man ved differensialtelling andel nøytrofiler på ca 78 % (referanseområde 40-75 %). Hos to av de syv pasientene ble klozapin seponert, hvorpå antall leukocytter ble normalisert, og en av pasientene fikk på nytt leukocytose ved reeksponering for klozapin. Hos alle pasientene var andre mulige forklaringer på leukocytosen vurdert og utelukket. Leukocytosen hadde ingen kliniske konsekvenser, og forfatteren konkluderer med at kronisk leukocytose er en potensiell, sjelden og generelt benign bivirkning av klozapin (3).
Det er tidligere rapportert fem tilfeller av leukocytose hos pasienter under behandling med klozapin i Norge, det siste tilfellet i år 2000. I WHOs bivirkningsdatabase finnes i overkant av 2500 rapporter på leukocytose, granulocytose og/eller nøytrofili ved bruk av klozapin. I de fleste av disse tilfellene er imidlertid ikke årsakssammenhengen vurdert*.
Leukocytose reflekterer generelt beinmargens svar på infeksjon eller inflammasjon. Høye verdier ses også etter fysisk aktivitet og ved stress (4). Legemidler som er assosiert med leukocytose er for eksempel kortikosteroider, litium og flere typer antiepileptika, samt klozapin (1c).
Konklusjon
Klozapin er assosiert med ulike hematologiske bivirkninger, og tilfeller av økt antall leukocytter, herunder nøytrofile granulocytter, er beskrevet. Det kan ikke utelukkes at klozapin er årsaken til leukocytosen hos den aktuelle pasienten, selv om det er påfallende at økningen i antall celler ble observert allerede dagen etter oppstart med klozapin. Andre mulige årsaker bør derfor også vurderes.
*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.
- Aronson JK, editor. Meyler's side effects of drugs 2006; 15th ed.; vol.2: a) 829, b) 830, c) vol.6: 3913-4.
- Lambertenghi Deliliers G. Blood dyscrasias in clozapine-treated patients in Italy. Haematologica 2000; 85: 233-7.
- Madhusoodanan S, Cuni L, Brenner R et al.Chronic leukocytosis associated with clozapine: a case series. J Clin Psychiatry 2007; 68(3): 484-8.
- Stakkestad JA , Årberg A (red.). Brukerhåndbok i klinisk kjemi 2004. http://www.uus.no/brukerhandbok/ (18.august 2009).