Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Forhøyet nivå av gamma-GT og ALP ved bruk av fenytoin



Fråga: En pasient i 70-årene bruker fenytoin på grunn av epileptiske anfall som følge av en hjerneblødning. Han har nå fått påvist høye nivå av gamma-GT (> 3000 U/l) og ALP (>1000 U/l), mens ASAT (123 U/l) og ALAT (93 U/l) bare er litt forhøyet. Bilirubinnivået er normalt. Pasienten har tidligere hatt kolecystitt og fått utført ERCP og kolecystektomi. Legen spør om fenytoin kan gi isolert økning i gamma-GT og ALP.

Svar: Fenytoin og forhøyede nivå av gamma-GT og ALP
Fenytoin kan i likhet med en del andre enzyminduserende antiepileptika gi asymptomatisk økning av gamma-GT og i noen tilfeller også ALP (1-3). Benign økning i disse enzymene antas å skyldes den enzyminduserende effekten av fenytoin, eventuelt kombinert med endring i lipidsammensetningen av plasmamembraner med påfølgende økt frigjøring av membranbundet enzym (2,3). Bruk av enzyminduserende antiepileptika kan også gi tilsynelatende ikke-patologisk økning i nivået av andre leverenzym, som ASAT og ALAT, men økning i gamma-GT og ALP forekommer hyppigst (1,2). I en studie med 54 pasienter som brukte fenytoin (gjennomsnittlig 281 mg/dag) hadde 91 % av pasientene forhøyet gamma-GT og 39 % hadde forhøyet ALP (2).

Økningen i gamma-GT og ALP som følge av enzyminduksjon synes imidlertid å være langt under det nivået som er tilfelle for denne aktuelle pasienten. I den ovenfor nevnte studien varierte de individuelle nivåene av gamma-GT fra 14-283 U/l, og nivåene for ALP fra 83-289 U/l (2). I en studie med 56 pasienter med ikke-traumatisk hjerneblødning fant forfatterne en gjennomsnittlig økning i gamma-GT og ALP fra akutt innleggelse til overføring til rehabiliteringsenheten. Av totalt 77 % pasienter med forhøyede nivå av leverenzym hadde 65 % brukt fenytoin. Pasienter eksponert for fenytoin hadde ved overføring til rehabiliteringsenheten gjennomsnittlig verdi av gamma-GT på 220,1 U/l (SD+-230,8) og ALP på 146,9 U/l (SD+-73,2) (4). I en annen studie undersøkte forfatterne nivå av gamma-GT hos 58 pasienter før og etter seks måneders behandling med fenytoin. Nitti prosent av pasientene fikk økning i nivået av gamma-GT, med en gjennomsnittlig tredobling av verdien. Åtte pasienter fikk påvist gamma-GT verdier > 200 U/l (gjennomsnittlig 11,5 gangers økning), inkludert fire pasienter med gamma-GT verdier > 300 U/l (gjennomsnittlig 17,5 gangers økning). Den spesielt kraftige stigningen i gamma-GT hos disse pasientene kan trolig delvis tilskrives samtidig alkoholforbruk, da seks av de åtte pasientene drakk alkohol regelmessig (5).

Antiepileptikaindusert osteomalaci
Økning i nivået av ALP ved bruk av fenytoin kan også være et tegn på antiepileptikaindusert osteomalaci, men da vil man trolig samtidig påvise hypokalsemi. Enzyminduksjon med økt nedbrytning av vitamin D, vitamin K-antagonisme og/eller en direkte virkning på kalsiumabsorpsjonen fra tarmen er foreslåtte mekanismer for antiepileptikaassosiert osteomalaci (2,6,7). Økning av ALP som følge av fenytoinassosiert osteomalaci, vil ikke føre til økte nivå av gamma-GT, men samtidig forhøyet gamma-GT som følge av enzyminduksjon vil likevel kunne forekomme. I en studie med 49 voksne epileptikere som brukte ulike antiepileptika, hadde 69 % av pasientene med forhøyet gamma-GT samtidig forhøyet nivå av ALP av skjelett-isoformen (8).

Fenytoin og alvorlig levertoksisitet
Fenytoin kan gi både akutt og kronisk levertoksisitet, og både hepatocellulær, kolestatisk og blandet type leverskade er rapportert. Klinisk betydelig fenytoinindusert hepatotoksisitet forekommer sjeldent med en estimert insidens på mellom 1:10 000 og 1:150 000 (1). Leverskaden kan inngå som en del av en hypersensitivitetsreaksjon, med symptomer som feber, utslett, lymfadenopati og eosinofili (1,2). I en gjennomgang av 100 publiserte tilfeller var over 70 % av fenytoininduserte leverskader ledsaget av hypersensitivitetssymptomer, og gjennomsnittlig behandlingstid før hepatotoksisitet ble diagnostisert var fire uker (1). Fenytoin kan trolig også gi leverskade etter langtidsbruk. En kasuistikk beskriver en pasient som hadde brukt fenytoin i 40 år før hun utviklet kolestatisk gulsott. Tilstanden gikk i remisjon etter seponering av fenytoin, men kort tid etter reeksponering steg bilirubin, gamma-GT OG ALP-nivået igjen, noe som styrker mistanken om kausal sammenheng (9). I de fleste tilfellene er hepatotoksisiteten reversibel ved seponering av fenytoin, men flere fatale tilfeller er rapportert (1).

Fenytoin metaboliseres av cytokrom P450 systemet, og reaktive metabolitter antas å være involvert i patogenesen bak levertoksisiteten. Det spekuleres i om en defekt i enzymet som normal detoksifiserer de reaktive metabolittene disponerer for fenytoinindusert leverskade. De reaktive metabolittene kan tenkes å føre til direkte cytotoksisitet og cellenekrose, eller danne et neoantigen som kan indusere en immunologisk mekanisme (1,4).

Vurdering
Behandling med fenytoin kan gi en benign økning i nivået av gamma-GT og ALP, men etter vår vurdering er det lite sannsynlig at fenytoinassosiert enzyminduksjon gir opphav til så høye verdier av gamma-GT og ALP som oppgitt hos denne pasienten. Man bør derfor utrede videre for å finne mulig årsak til de høye verdiene (inkludert vurdere muligheten for fenytoinindusert leverskade).

Referenser:
  1. Björnsson E. Hepatotoxicity associated with antiepileptic drugs. Acta Neurol Scand 2008; 118(5): 281-90.
  2. Aldenhövel HG. The influence of long-term anticonvulsant therapy with diphenylhydantoin and carbamazepine on serum gamma-glutamyltransferase, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase and alkaline phosphatase. Eur Arch Psychiatry Neurol Sci 1988; 237(5): 312-6.
  3. Tutor-Crespo M, Hermida J et al. Isoforms of serum gamma-glutamyltransferase in epileptic patients treated with enzyme-inducing anticonvulsant drugs. J Pharm Pharm Sci 2004; 7(3): 353-8.
  4. Meythaler JM, Hazlewood J et al. Elevated liver enzymes after nontraumatic intracranial hemorrhages. Arch Phys Med Rehabil 1998; 79(7): 766-71.
  5. Keeffe EB, Sunderland MC et al. Serum gamma-glutamyl transpeptidase activity in patients receiving chronic phenytoin therapy. Dig Dis Sci 1986; 31(10): 1056-61.
  6. Alderman CP, Hill CL. Abnormal bone mineral metabolism after long-term anticonvulsant treatment. Ann Pharmacother 1994; 28(1): 47-8.
  7. Moro-Alvarez MJ, Díaz Curiel M et al. Bone disease induced by phenytoin therapy: clinical and experimental study. Eur Neurol 2009; 62(4): 219-30.
  8. Skillen AW, Pierides AM. Serum gamma glutamyl transferase and alkaline phosphatase activities in epileptics receiving anticonvulsant therapy. Clin Chim Acta 1976; 72(2): 245-51.
  9. Taylor JW, Stein MN et al. Cholestatic liver dysfunction after long-term phenytoin therapy. Arch Neurol 1984; 41(5): 500-1.