Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Forskjell mellom Zyrtec og andre cetirizin-generika



Fråga: Svært mange oppegående og fornuftige pasienter er helt overbevist om at Zyrtec har bedre effekt enn cetirizin-generika. Er det noen som helst mulighet for at det er en kvalitetsforskjell på de forskjellige cetirizin-generika? Det er ubehagelig å skrive på resepten at pasienten ikke kan bruke cetirizin og derfor skal ha Zyrtec uten et dokumentasjonsgrunnlag. Spørsmål stilt av allmennlege.

Svar: RELIS har mottatt en rekke henvendelser fra både leger og farmasøyter med spørsmål om endret effekt av generiske legemidler (1a-d).

Bivirkninger ved likeverdig bytte
Lov om apotek fra 2001 åpnet for innføring av likeverdig (generisk) bytte i Norge. Dette innebærer at likeverdige legemidler kan byttes, og med likeverdige legemidler menes legemidler med annet merkenavn, produsent og utseende, men med samme virkestoff som det originale legemidlet (2-vedlagt). Det er også krav til at bioekvivalens i forhold til originalpreparatet dokumenteres gjennom bioekvivalensstudier på friske frivillige. Dokumentasjonskravene er fastsatt av EMEA (European Medicines Agency), og de spesifiserer at arealet under kurven (AUC-ratio) og maksimal serumkonsentrasjon (Cmax-ratio) skal ligge innenfor et intervall på 0,80-1,25, med 90 % konfidensintervall. For legemidler med smal terapeutisk bredde kan det settes strengere krav (2).

Legemiddelverket oppfordret i 2003 helsepersonell til å melde fra om bivirkninger og/eller endret effekt, feilbruk og dårlig etterlevelse i forbindelse med likeverdig bytte. En stor andel av bivirkningsmeldingene vedrørende likeverdig bytte er gjennomgått, og Legemiddelverket har konkludert med at det ikke lenger er nødvendig å ha bivirkninger assosiert med likeverdig bytte under særlig overvåkning. Fra 1. mars 2008 ble derfor likeverdig bytte tatt av overvåkningslisten (3).

I en studie publisert i Tidsskrift for Den norske legeforening ble alle bivirkningsmeldinger knyttet til generisk bytte innsendt i løpet av 2005 vurdert. Av totalt 2138 innsendte bivirkningsmeldinger var 433 meldinger om bivirkninger ved generisk bytte (også på andre legemidler enn cetirizin). Gjennomgangen av disse bivirkningsmeldingene (423 meldinger inkludert) viste at 53 dreide seg om manglende effekt eller forverring av sykdom (2). Meldingene var i all hovedsak sendt inn av farmasøyter i apotek, og basert på informasjon fra pasienten selv. Bare 4 % av meldingene inneholdt objektive opplysninger som for eksempel laboratoriefunn eller lignende (2).

Forfatterne fremholder at de meldte bivirkningene kan være knyttet til usikkerhet hos pasienten på grunn av byttesituasjonen, placebo- og noceboeffekter og/eller et naturlig forløp av sykdommen i stedet for reelle forskjeller mellom preparatene. Bivirkningene kan skyldes motvilje mot å bytte og/ eller at pasientene ikke forstår at preparatene som byttes er likeverdige. Mangel på informasjon i kombinasjon med usikkerhet hos pasienten vil kunne føre til en oppfatning av økte bivirkninger (2). Dette var også konklusjonen i en lignende studie utført i Sverige (5).

Cetirizin-generika
Den norske bivirkningsdatabasen inneholder et førtitalls rapporter på redusert- eller ingen effekt av cetirizin-generika etter likeverdig bytte (4). Det er innrapportert slike hendelser for alle cetirizin-generika, og det er ikke mulig å angi om noen generiske produkter er oftere representert enn andre, da tallene ikke er korrelert med salgsstatistikk. Tallene i denne databasen er absolutte og sier ikke noe om insidensen av en mulig bivirkning. Informasjonsgrunnlaget i meldingene har ikke gjort det mulig å utelukke andre årsaker, og årsakssammenhengen i meldingene er derfor vurdert som mulig.

Vi har funnet to publiserte bioekvivalensstudier som har testet Zyrtec (UCB Pharma) mot to ulike generiske produkter, og i begge tilfeller ble de generiske produktene funnet å være bioekvivalente med Zyrtec - det vil si innenfor grensene satt av EMEA (6,7). Disse funnene kan imidlertid ikke generaliseres til å gjelde alle generika.

Zyrtec og alle de ulike cetirizin-generika som er tilgjengelige på det norske markedet i dag inneholder virkestoffet cetirizin som hydrokloridsalt. En gjennomgang av de ulike formuleringenes hjelpestoffer avslører få forskjeller (8a-f), men det er i de ulike generikaene benyttet hjelpestoffer som ikke inngår i formuleringen av Zyrtec UCB. Dette dreier seg først og fremst om stoffer som povidoner og pregelatinert maisstivelse. Både povidoner og maisstivelse er ofte brukt i formulering av tabletter, og anses som trygge og godt tolererte. Allergi mot stivelse forekommer svært sjeldent og allergien er ofte kun knyttet til stivelse fra enkelte plantekilder (9). Cetirizin har en rask og fullstendig absorpsjon med lav intra- og interindividuell variasjon. Maks plasmakonsentrasjon oppnås i løpet av 1 - 3 timer avhengig av samtidig matinntak, og halveringstiden hos voksne er om lag 10 timer (8f). Forskjellene i formuleringen av de ulike generikaene vurderes derfor å ha liten betydning for opptak og effekt. Forskjeller i hjelpestoff/formulering kan tenkes å ha større betydning for legemidler med langsomt og dårlig opptak.

Konklusjon
Forfatterne av en norsk studie gjennomført på grunnlag av spontanrapporterte meldinger om bivirkninger ved likeverdig bytte konkluderer med at bivirkninger ved likeverdig bytte i all hovedsak er symptomer som kan forklares av placebo- eller noceboeffekter. God pasientinformasjon fra både lege og apotek i forhold til hva likeverdige legemidler og likeverdig bytte innebærer er viktig, og vil kunne redusere problematikken knyttet til usikkerhet rundt ordningen. Vi har ikke funnet dokumentasjon som tilsier at det skal være forskjell i effekt mellom ulike cetirizin-generika.

Referenser:
  1. RELIS database a) 2003; spm.nr. 2187, RELIS Sør. b) 2005; spm.nr. 3145, RELIS Vest. c) 2007; spm.nr. 1990, RELIS Øst. d) 2008; spm.nr. 3931, RELIS Sør (www.relis.no)
  2. Reppe LA, Stenberg-Nilsen H et al. Bivirkninger ved generisk bytte i Norge i 2005. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2696-700.
  3. Madsen S, Nitteberg-Sørensen B et al. Byttelisten - et legemiddelpolitisk verktøy. Tidsskr Nor Legeforen. 2008; 128:837-9.
  4. Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdatabasen, søk 10. september 2009.
  5. Läkemedelsverket. Biverkningsrapporter i samband med utbyte av läkemedel. http://www.lakemedelsverket.se/Alla-nyheter/NYHETER---2004/Biverkningsrapporter-i-samband-med-utbyte-av-lakemedel/ (Sist gjennomgått 26. januar 2006).
  6. Muscará MN, de Nucci G. Comparative bioavailability of single doses of tablet formulations of cetirizine dihydrochloride in healthy male volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther 1995; 33(1): 27-31
  7. Harahap Y, Prasaja B. Comparative bioavailability of two cetirizine tablet formulations in Indonesian healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther 2008; 46(5): 268-72.
  8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Cetirizin Actavis, b) Cetirizin BMM Pharma, c) Cetirizin Hexal, d) Cetirizin Mylan, e) Cetirizin Ratiopharm, f) Zyrtec UCB. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (lest: 10. september 2009).
  9. Rowe RC, Sheskey PJ et al (editors). Pharmaceutical Excipients. Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association. Electronic version