Frågedatum: 2010-01-26

RELIS database 2010; id.nr. 2137, RELIS Nord-Norge

Antiepileptika og tannkjøttforandringer

Fråga: En lege har en pasient i 50-årene som de siste måneder har hatt tannkjøttproblemer i form av betennelse. Hun har brukt epilepsimedisin i mange år, og behandles nå med Orfiril (valproat) 450 mg x 2, Zonegran (zonisamid) 100 mg x 2 og Trileptal (okskarbazapin) 300 mg + 600 mg. Legen husker fra tidligere at epilepsimedisin kan ha tannkjøtthyperplasi som bivirkning, men hun finner det ikke i Felleskatalogen. Spørsmålet til RELIS er om de aktuelle antiepileptika kan ha tannkjøttforandringer som bivirkning.

Svar: Legemiddelindusert gingival hyperplasi Legemiddelindusert gingival hyperplasi er i hovedsak knyttet til tre legemiddelgrupper; antiepileptika, kalsiumkanalblokkere og immunsuppressiva (ciklosporin). Av antiepileptika er det først og fremst fenytoin som er kjent for å forårsake gingival hyperplasi, med en estimert insidens på om lag 50 % hos voksne pasienter. Ved bruk av fenytoin oppstår endring i tannkjøttet som regel mellom to uker til tre måneder etter behandlingsstart. I oversiktsartikler om legemiddelindusert gingival hyperplasi nevnes også at tilfeller er rapportert for valproat, karbamazepin, fenobarbital og vigabatrin (1-3).

Patogenesen for legemiddelindusert hyperplasi er ikke fullstendig kjent, men antas å involvere både farmakologiske faktorer og vertsfaktorer. Gingivitt/ periodontitt er i seg selv lite omtalt som bivirkninger av antiepileptika, men flere kilder angir at det er en sammenheng mellom plakkdannelse, gingivitt og gingival hyperplasi, og at betennelse i tannkjøttet er en av risikofaktorene for legemiddelindusert gingival hyperplasi. Flere kilder fremhever at god personlig og profesjonell munnhygiene som hindrer eller fjerner plakkdanning på tennene kan begrense utviklingen av hyperplasi (1-5). Den mest effektive behandlingen av legemiddelindusert hyperplasi er seponering av utløsende agens, men i noen tilfeller vil dette ikke løse problemet, spesielt dersom hyperplasien har vært langvarig (3).

Gingivitt eller gingival hyperplasi og valproat
Orale bivirkninger ved bruk av valproat er lite omtalt i litteraturen. I følge enkelte kilder er sure oppstøt, periodontal abscess, stomatitt, smaksforstyrrelser, munntørrhet (xerostomi), glossitt, blødninger i tannkjøtt og ulcerasjoner i munn er rapportert hos 1-5 % av valproatbehandlede pasienter. I litteraturen finnes et fåtalls kasuistikker på stomatitt og gingival hyperplasi assosiert med bruk av valproat (6).

Gingival hyperplasi
Som nevnt ovenfor oppgis valproat i flere kilder å være blant de antiepileptika som kan gi gingival hyperplasi. Legemiddelindusert gingival hyperplasi forekommer hyppigere hos barn og ungdom enn hos voksne, og de fleste publiserte tilfellene på gingival hyperplasi ved bruk av valproat har dreid seg om barn (1,4). I en studie med 68 barn med epilepsi, hvorav 46 ble behandlet med valproat og 22 ble behandlet med andre antiepileptika, fant forfatterne en signifikant sammenheng mellom gingival hyperplasi og varighet av valproatbehandlingen (2). Bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon (WHO)* inneholder i underkant av 100 rapporter på gingivitt, periodontitt eller gingival hypertrofi/hyperplasi ved bruk av valproat. Alder på pasienten var ikke oppgitt i alle tilfellene, men i rapportene med oppgitt alder var det omtrent like mange voksne som barn/ungdom (7). Disse meldingene kan ikke brukes til frekvensbestemmelse, og årsakssammenhengen er i de fleste tilfellene usikker.

Stomatitt
En kasuistikk beskriver et tilfelle av betydelig stomatitt hos en 5 år gammel jente om lag 18 måneder etter oppstart med et valproatderivat (divalproex). Jenta hadde spiseproblemer og hovent, betent og erytematøst tannkjøtt og sår på underleppen. Valproatdosen ble redusert uten at dette ga noe bedring, og tilstanden bedret seg først noen få uker etter at valproat ble seponert. Forfatterne viser til ytterligere to kasuistikker på stomatitt ved bruk av valproat. I det ene tilfellet fikk en pasient erytematøs tunge én måned etter oppstart med valproat. Symptomene forsvant helt innen 72 timer etter seponering av valproat, og kom tilbake og forsvant igjen ved senere reeksponering og ny seponering. Den andre pasienten fikk vesikulære sår på tungen og i tannkjøttet tre måneder etter oppstart med divalproex. Reduksjon av dosen ga ingen bedring, men symptomene forsvant helt innen 72 timer etter seponering (8).

Stomatitt kan for øvrig også inngå som en del av symptombildet ved mer alvorlige mukokutane hudreaksjoner som kan oppstå under behandling med antiepileptika (som Stevens-Johnsons syndrom).

Gingivitt eller gingival hyperplasi og okskarbazepin
I en dobbeltblind sammenlignende studie (N=193) mellom okskarbazepin og fenytoin hos barn og unge med epilepsi fant forfatterne gingival hyperplasi hos 2,1 % av okskarbazepinbrukerne og 25,5 % av fenytoinbrukerne (9). Siden studien ikke inkluderte noen placebogruppe er det vanskelig å trekke noen konklusjon om okskarbazepin gir en reell økning i risiko for gingival hyperplasi. Hvis en risikoøkning foreligger er denne trolig relativt beskjeden. Vi har ved litteratursøk ikke funnet øvrig dokumentasjon på denne type tannkjøttproblemer ved bruk av okskarbazepin, og WHOs bivirkningsdatabase* inneholder bare noen få rapporter på gingivitt eller gingival hyperplasi ved bruk av okskarbazepin (7).

Gingivitt eller gingival hyperplasi og zonisamid
Vi har ikke funnet noen rapporter i litteraturen om isolert gingivitt, periodontitt, stomatitt eller gingival hyperplasi ved bruk av zonisamid, men en engelskspråklig preparatomtale angir at denne type reaksjoner har vært rapportert i kliniske studier på zonisamid. Blant 1598 pasienter som fikk zonisamid ble gingivitt, gingival hyperplasi og stomatitt rapportert hos mellom 0,1 og 1 % av pasientene. Alle studiene var imidlertid ikke placebokontrollerte, og det er dermed usikkert om denne type reaksjoner forekommer hyppigere ved bruk av zonisamid enn ved bruk av placebo (10). WHOs bivirkningsdatabase* inneholder bare et par rapporter på gingivitt eller gingival hyperplasi ved bruk av zonisamid (7).

Konklusjon
Gingival hyperplasi er en vanlig bivirkning ved bruk av enkelte antiepileptika, og da først og fremst fenytoin. Enkelte tilfeller er også rapportert ved bruk av valproat, men det har i de fleste tilfellene da dreid seg om barn. Det er foreløpig svært begrenset dokumentasjon på gingivitt eller gingival hyperplasi ved bruk av okskarbazepin og zonisamid.

*WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.

1. Doufexi A, Mina M et al. Gingival overgrowth in children: epidemiology, pathogenesis, and complications. A literature review. J Periodontol 2005; 76(1): 3-10.
2. Tan H, Gürbüz T et al. Gingival enlargement in children treated with antiepileptics. J Child Neurol 2004; 19(12): 958-63.
3. Dongari-Bagtzoglou A; Research, Science and Therapy Committee, American Academy of Periodontology. Drug-associated gingival enlargement. J Periodontol 2004; 75(10): 1424-31.
4. Løkken P, Skoglund LA. Legemiddelbivirkninger i munnhulen. Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126(10): 1345-8.
5. Thompson AL, Herman WW et al. Treating patients with drug-induced gingival overgrowth. J Dent Hyg 2004; 78(4): 1-13.
6. RELIS database 2008; spm.nr. 5294, RELIS Vest. (www.relis.no)
7. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 05.02.2010.
8. Ryan M, Baumann RJ et al. Valproate-associated stomatitis. J Child Neurol 2002; 17(3): 225-7.
9. Guerrreiro MM, Vigonius U et al. A double-blind controlled clinical trial of oxcarbazepine versus phenytoin in children and adolescents with epilepsy. Epilepsy Res 1997; 27: 205-13.
10. Physicians' Desk Reference (electronic version). Zonegran Capsules. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (Lest 03.02.2010).