Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Bytte fra melatonin vanlige tabletter til depottabletter hos 12-åring



Fråga: En 12-åring (stor av vekst) med mulig adferdsforstyrrelse har problemer med å sove om natten. Han har brukt melatonin vanlige tabletter 3 mg x 3 om kvelden, og har hatt god effekt av dette ved at han sovner. Han våkner imidlertid i tre-tiden hver natt, og man ønsker derfor nå å forsøke melatonin depottabletter, Circadin. Circadin er i følge preparatomtalen ikke godkjent for bruk hos barn. Legen ønsker dokumentasjon for bruk av melatonin depottabletter hos barn, samt forslag til dosering av depottabletter versus vanlige tabletter. Pasienten har lett nedsatt nyrefunksjon.

Svar: Melatonin
Melatonin er et endogent hormon som utskilles fra epifysen i hjernen, og er blant annet med på å styre fysiologiske og hormonelle døgnrytmefunksjoner. I Norge er melatonin klassifisert som legemiddel og er reseptbelagt. Circadin 2 mg depottabletter er per i dag det eneste melatonin-preparatet med markedsføringstillatelse i Norge. I følge den norske preparatomtalen er Circadin indisert som monoterapi til kortvarig behandling av primær insomnia karakterisert ved dårlig søvnkvalitet hos pasienter som er 55 år og eldre. Anbefalt dose er 2 mg 1-2 timer før leggetid og etter mat. Circadin er ikke anbefalt til barn og ungdom under 18 år på grunn av utilstrekkelige data vedrørende sikkerhet og effekt. I flere andre land, blant annet USA, klassifiseres melatonin som kosttilskudd (1,2).

Bruk av melatonin er vist å kunne ha positive effekter ved døgnrytmeforstyrrelser, som for eksempel jet-lag, nattarbeid og forsinket søvnfasesyndrom. Ved andre søvnforstyrrelser er dokumentasjonen mangelfull, og det er usikkert om melatonin har en direkte effekt på søvn (1). Teorien bak bruk av melatonin ved søvnforstyrrelser er at visse typer søvnforstyrrelser er assosiert med feil timing og for lite endogen melatoninfrigjøring, og at eksogent tilført melatonin kan korrigere for dette. Når terapeutisk respons er oppnådd, antas ytterligere doseøkning ikke å gi ytterligere hypnotisk effekt (3).

Det er ikke godt dokumentert hva som er optimale melatonindoser ved søvnforstyrrelser, og det er ingen generelle anbefalinger for dosering av melatonin ut fra alder og vekt. Doseringen må derfor gjøres ut fra klinisk respons (3,4).

Tilgjengelig dokumentasjon tyder på at korttidsbehandling med melatonin er godt tolerert hos både barn og voksne, mens sikkerheten ved langtidsbruk er mindre kjent (1-4). Man vet for eksempel ikke om langtidsbehandling kan føre til desensitivering og nedregulering av melatoninreseptorene. Forsinket seksuell modning og endring i hormonnivå er rapportert i dyrestudier, og det foreligger dermed en teoretisk mulighet for at eksogent tilført melatonin kan ha ugunstig effekt på reproduksjonssystemet (1).

Melatonin med vanlig frisetting versus depotpreparater
Det finnes flere uregistrerte melatoninpreparater som er formulert som vanlige tabletter uten forlenget frisetting. Disse kan skaffes fra apotek via søknad om registreringsfritak (5). Melatonin frigjøres raskt fra ikke-depotformulerte melatoninpreparater, og på grunn av kort halveringstid (< 1 time) er effekten kortvarig. Slike hurtigvirkende preparater er derfor mest effektive for søvninduksjon. Fra depottabletter frigis melatonin mer gradvis og effekten kan vare lenger. Depotpreparater er derfor antatt å kunne være gunstigere enn hurtigvirkende melatonin for å hindre nattlig oppvåkning og gi økt total søvntid (6,7).

Dokumentasjon på bruk av melatonin depottabletter hos barn
Melatonin depotpreparat har blitt tilgjengelig først i de senere årene, og de fleste studiene på bruk av melatonin hos barn er derfor utført med vanlige tabletter. Det finnes imidlertid også noen studier på bruk av melatonin depottabletter hos barn. I en studie undersøkte forfatterne effekten av melatonin depottabletter hos multihandikappede barn med kronisk døgnrytmeforstyrrelse. Forfatterne ønsket innledningsvis å sammenligne effekten av hurtigfrigjørende melatonin (Fast-releasing, FR) med effekten av depottabletter (controlled release, CR), og inkluderte 16 barn i alderen 4-21 år (gjennomsnittsalder 10 år) i en randomisert dobbeltblind cross-over studie. Alle barna hadde brukt melatonin FR i minst tre måneder før studiestart, men sov ikke mer enn 5-6 timer etter inntak. Ved overgang fra melatonin FR til melatonin CR ble dosen halvert for å unngå bivirkninger, for deretter å bli justert opp eller ned til laveste effektive dose. Med unntak av hos én pasient var laveste effektive dose av melatonin CR lavere enn laveste effektive dose av melatonin FR. Hos noen pasienter var dosereduksjonen minimal (for eksempel fra 5 mg FR til 4 mg CR), mens dosereduksjonen var betydelig hos andre (for eksempel halvering av dosen fra 15 mg FR til 8 mg CR eller reduksjon til en tredjedel fra 25 mg FR til 8 mg CR). I elleve tilfeller oppga barnas foresatte at melatonin CR ga bedre søvnrytme enn melatonin FR, mens de fem andre barna ikke fikk forberedt søvnrytme som følge av introduksjon av melatonin CR (hos noen av barna skyltes dette manglende evne til å svelge depottabletten) (6).

I den andre delen av studien fikk 144 multifunksjonshemmede barn, hvor de fleste allerede brukte melatonin FR, tilbud om å bytte til melatonin CR dersom de hadde problemer ved fragmentert søvn eller tidlig oppvåkning. Førtito pasienter forsøkte behandling med melatonin CR. Hos 23 pasienter ble melatonin FR erstattet med melatonin CR, hos 13 pasienter ble det brukt en kombinasjon av melatonin FR og CR og hos seks pasienter var melatonin CR første melatoninpreparat som ble forsøkt. Endelig gjennomsnittlig dose av melatonin CR var 5,7 mg (2-12 mg). Ved studieslutt hadde pasientene brukt melatonin CR i gjennomsnittlig 2,8 år. Forfatterne konkluderer med at melatonin FR er mest effektiv hos pasienter som bare har problemer med forsinket søvninduksjon, og at melatonin CR kan forbedre søvnfragmentering og tidlig oppvåkning hos pasienter som ikke får tilstrekkelig effekt av melatonin FR. De angir også at noen pasienter kan ha nytte av en kombinasjon av melatonin FR og melatonin CR. Forfatterne påpeker videre at det ble rapportert få bivirkninger, men behandlingen ble avsluttet hos én pasient på grunn av eksessiv sedasjon. Forfatterne presenterer imidlertid ikke noen data for resultatene, som for eksempel antall oppvåkninger per natt eller totalt søvntid, og det er dermed ikke mulig å etterprøve forfatternes konklusjoner (6).

I en nyere studie med delvis de samme forfatterne og med tydeligere produsentsponsing er effekten av melatonin CR ytterligere undersøkt (8). Femtien multihandikappede barn (2-18 år) ble inkludert i en randomisert dobbeltblind placebokontrollert cross-over studie etterfulgt av en 3-måneders åpen studie med gradvis doseøkning opptil optimal effekt. Barna hadde forsinket søvnfasesyndrom (N=32) og/eller problemer med opprettholdelse av søvn (N=34), og søvnhygiene alene hadde ikke tilstrekkelig effekt. Forfatterne fant signifikant kortere latenstid før søvn ved bruk av melatonin CR sammenlignet med placebo. Bruk av melatonin CR var også assosiert med totalt lengre sovetid i løpet av natten, med gjennomsnittlig om lag 30 minutter lengre søvn ved bruk av melatonin CR. Det var imidlertid ingen forskjell mellom melatonin CR og placebo med hensyn til antall oppvåkninger i løpet av natten. Forfatterne konkluderer likevel med at melatonin CR var effektiv for både søvninduksjon og for opprettholdelse av søvn hos disse pasientene. Det er mulig at forfatterne i sin konklusjon legger betydelig vekt på positive resultater av melatonin CR fra skår på Clinical Global Impression og Parent`s Global Assessmet Scale. Melatonin var godt tolerert, med bivirkningsrapportering på nivå med placebo. Endelige doser etter den åpne studien var 5 mg hos 21 pasienter, 10 mg hos 25 pasienter og 15 mg hos fire pasienter. Førtifire av barna ble i en forlengelse av denne studien fulgt opp i en åpen studie på langtidseffekten av melatonin (2). Gjennomsnittlig varighet av melatoninbehandlingen var 4,3 år, men i løpet av oppfølgingsstudien sluttet produsenten å produsere melatonin CR og pasientene måtte bytte til melatonin FR. Det ble forsøkt å kompensere for denne overgangen ved å øke dosen, men det er ikke eksplisitt angitt hvordan bytte fra melatonin CR til melatonin FR innvirket på søvnvarigheten. Det ble ikke rapportert om sent innsettende bivirkninger, men det er viktig å merke seg begrensningene ved åpen studiedesign og få inkluderte pasienter.

En nyere produsentuavhengig oversiktsartikkel på bruk av melatonin ved insomnia diskuterer blant annet eventuelle fordeler ved bruk av melatonin depotpreparater fremfor hurtigfrigjørende melatonin. Forfatteren viser til at studiene på effekten av melatonin depotpreparater varierer med hensyn til bruk av ulike formuleringer, doser og studiedesign, og at større studier i hovedsak er basert på subjektive måltall. For Circadin viser tilgjengelige data en gunstig effekt med hensyn til redusert latenstid før søvninduksjon, men dokumentasjonen på opprettholdelse av søvn og total sovetid er generelt dårlig. Redusert latenstid før søvninduksjon er også vist for hurtigfrigjørende melatonin, og det er nødvendig med mer dokumentasjon basert på objektive måltall med hensyn til om melatonin depotpreparat er bedre enn hurtigfrigjørende melatonin for opprettholdelse av søvn i løpet av natten (7). RELIS støtter denne konklusjonen etter å ha gjennomgått studiene på bruk av melatonin CR hos barn.

Melatonin hos pasienter med ADHD
Forfatterne av en nylig publisert oversiktsartikkel på bruk av melatonin hos barn med ADHD angir at om lag 50-60 % av pasienter med ADHD har søvnproblemer. Det finnes ingen spesifikke retningslinjer for behandling av søvnproblemer hos denne pasientgruppen, men optimalisert behandling med sentralstimulerende midler samt søvnhygiene anbefales i første omgang. Tilgjengelige data tyder på søvnproblemene hos barn med ADHD kan skyldes døgnrytmeforstyrrelser og at eksogent tilført melatonin kan ha effekt. Forfatterne fant ved hjelp av systematiske litteratursøk fire studier på bruk av melatonin hos barn med ADHD og søvnproblemer. De inkluderte barna hadde forsinket søvnfase-syndrom og det ble bare brukt hurtigvirkende melatonin. Studiene indikerer at melatonin var godt tolerert og førte til raskere innsovning. Forfatterne angir at man ikke kan gi noen evidensbaserte anbefalinger for bruk av melatonin hos barn med ADHD og søvnproblemer før det foreligger flere og bedre data på effekt og sikkerhet ved denne type behandling. Spesielt mangler data på eventuelle langtidseffekter. Forfatterne anbefaler bruk av lavest mulig effektive melatonindose, og at behovet for fortsatt medikasjon revurderes med jevne mellomrom (4).

Et internasjonalt anerkjent oppslagsverk for legemiddelbehandling hos barn, BNF for Children, angir at melatonin kan være effektivt til behandling av søvnvansker hos barn med synsvansker, cerebral parese, ADHD og autisme (9). Optimal dosering er ikke klarlagt, men det nevnes at dosering 2-3 mg 30-60 min før sengetid er brukt, og ved manglende bedring økes dosen til 4-6 mg etter 1-2 uker. Maksimal dose er i denne kilden angitt til 10 mg, men høyere doser har vært brukt i følge litteraturen (6,8). Det er ikke spesifisert hvilke alders- eller vektgrupper denne doseringen gjelder for. Det anbefales at behandling med melatonin til barn igangsettes og overvåkes av spesialist, og også her presiseres det at behovet for fortsatt medikasjon stadig bør revurderes (9).

Melatonin ved nedsatt nyrefunksjon
Melatonin gjennomgår betydelig førstepassasjemetabolisme i lever. Eliminasjonen av inaktive sulfaterte og glukuroniderte konjugater skjer hovedsakelig renalt. Melatonin har kort halveringstid og akkumuleres ikke ved gjentatt dosering (2,5). I følge den norske preparatomtalen er melatonins farmakokinetikk ikke undersøkt hos pasienter med nyreinsuffisiens, og det bør derfor utvises forsiktighet ved bruk av melatonin hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (2). Det fremgår av henvendelsen at den aktuelle pasienten bare har lett nedsatt nyrefunksjon, og det er etter vår vurdering ikke grunn å forvente at dette vil ha noen klinisk betydning for utskillelsen av melatonin.

Konklusjon
Melatonin er vist å kunne redusere latenstid før søvninduksjon hos barn med ADHD eller andre nevropsykiatriske lidelser. Det foreligger lite data på bruk av melatonin depottabletter hos barn, og vi har ikke funnet studier på bruk av melatonin depottabletter hos barn med ADHD eller ADHD-lignende lidelser. Selv om noen forfattere hevder at bruk av depottabletter er gunstigere enn både placebo og hurtigvirkende melatonin for å opprettholde søvnen og for å redusere nattlige oppvåkninger har ikke RELIS funnet dette entydig dokumentert. Tilgjengelige data tyder på at kortidsbehandling av søvnforstyrrelser med melatonin (inkludert depotpreparater) hos både barn og voksne gir lite bivirkninger. Sikkerheten ved langtidsbehandling er mindre kjent. Ved behov for melatonin hos barn anbefales bruk av laveste effektive dose og jevnlig revurdering av behandlingen. Ved bytte fra vanlige tabletter til depottabletter kan man initialt halvere dosen av melatonin for deretter å justere opp eller ned til laveste effektive dose. Tilgjengelige data tyder på at melatonin kan doseres lavere når det administreres i form av depottabletter sammenlignet med vanlige tabletter.

Referenser:
  1. RELIS database 2010; spm.nr. 3340, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Circadin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 29.07.2008).
  3. Carr R, Wasdell MB et al. Long-term effectiveness outcome of melatonin therapy in children with treatment-resistant circadian rhythm sleep disorders. J Pineal Res 2007; 43(4): 351-9.
  4. Bendz LM, Scates AC. Melatonin treatment for insomnia in pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder. Ann Pharmacother 2010; 44(1): 185-91.
  5. RELIS database 2009; spm.nr. 5867, RELIS Vest.no)
  6. Jan JE, Hamilton D et al. Clinical trials of controlled-release melatonin in children with sleep-wake cycle disorders. J Pineal Res 2000; 29(1): 34-9.
  7. Hardeland R. New approaches in the management of insomnia: weighing the advantages of prolonged-release melatonin and synthetic melatoninergic agonists. Neuropsychiatr Dis Treat 2009; 5: 341-54.
  8. Wasdell MB, Jan JE et al. A randomized, placebo-controlled trial of controlled release melatonin treatment of delayed sleep phase syndrome and impaired sleep maintenance in children with neurodevelopmental disabilities. J Pineal Res 2008; 44(1): 57-64.
  9. Paediatric Formulary Committee. BNF for Children 2009. London: BMJ Publishing Group, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, and RCPCH Publications; 2009.