Klorprotiksen, venlafaksin, oksazepam og graviditet
Fråga: Det gjelder en pasient som er gravid i første trimester som bruker Truxal (klorprotiksen), Efexor depot (venlafaksin), og ved behov Sobril (oksazepam). Er det økt sannsynlighet for fosterskade? Kan hun gå videre med svangerskapet? Kan hun bruke disse medisiner videre i svangerskapet?
Svar: Psykisk sykdom, graviditet og behov for legemiddelbehandling
Ved psykisk sykdom hos mor kan manglende behandling eller tilbakefall av grunnlidelse i forbindelse med graviditet i seg selv være forbundet med økt risiko for komplikasjoner hos både mor og barn. Ubehandlet psykisk sykdom hos den gravide kan for eksempel øke risikoen for dårlig ernæringstilstand, samt impulsiv og selvdestruktiv adferd, blant annet med misbruk av rusmidler. Det bør i hvert enkelt tilfelle gjøres en grundig nytte-/risikovurdering med hensyn til eventuell bruk av antipsykotika og antidepressiva under graviditet. Risiko ved ikke å behandle alvorlig maternal sykdom vil trolig overstige risikoen for fosterskader som følge av legemiddelbruken. Ved bruk av psykofarmaka under graviditet bør man tilstrebe bruk av lavest mulige effektive dose, og polyfarmasi bør om mulig unngås. Mange farmakokinetiske forhold forandres under svangerskapet, og maternale serumkonsentrasjonsmålinger kan være et nyttig hjelpemiddel for å finne optimal dosering (1).
Klorprotiksen og graviditet
Det er ikke publisert noen teratologidyrestudier på klorprotiksen, men et oppslagsverk viser til at i to upubliserte studier ga klorprotiksen ingen økning i misdannelser hos hos avkom når gitt til gravide rotter og kaniner. Humane data er også svært sparsomlige, og samme kilder beskriver to kasuistikker med bruk av klorprotiksen i graviditet. Det ene eksponerte barnet var friskt, mens det andre barnet ble født med multiple misdannelser. I det siste tilfellet hadde moren også fått elektrosjokkterapi. Det ble ikke etablert en kausal sammenheng mellom legemidlet og barnets misdannelser (2). Klorprotiksen ligner strukturelt og farmakologisk på klorpromazin, som er funnet å være trygt hos mor og barn når det brukes i perioder i lave doser (3). I det svenske medisinske fødselsregisteret er det kun registrert seks barn som har blitt eksponert for klorprotiksen i tidlig graviditet. Ingen av disse hadde misdannelser. Bruk av klorprotiksen bør unngås eller senere i graviditeten holdes så lav som mulig. Hvis eksponering allerede er skjedd i tidlig graviditet, slik som i dette tilfellet, er dette ingen grunn til å avbryte graviditeten (4).
Behandling med nevroleptika i andre og tredje trimester kan teoretisk påvirke fosterets hjerneutvikling. Høye doser av nevroleptika slik som klorpromazin og flufenazin i siste trimester har gitt langvarige men reversible nevrologiske forstyrrelser av ekstrapyrimidal natur hos barnet. Det finnes dog ingen sikre holdepunkter for varige skader (4). Vi kjenner ikke kvinnens indikasjon for bruk av klorprotiksen, men hennes nytte av videre bruk av legemidlet i svangerskapet bør vurderes i forhold til en ukjent risiko for fosterskade.
Venlafaksin og graviditet
RELIS har nylig utredet bruk av venlafaksin under graviditet (5). I følge denne utredningen er det er ikke dokumentert økt risiko for misdannelser ved bruk av venlafaksin under tidlig graviditet, men datagrunnlaget er for begrenset til at man sikkert kan utelukke en viss risikoøkning. Det svenske medisinske fødselsregisteret har rapporter på 1022 barn hvis mor hadde brukt venlafaksin i tidlig graviditet. Tjuefire (2,4 %) av barna hadde misdannelser, omtrent samme frekvens som forventet sammenlignet med den generelle befolkningen. Det var noen flere tilfeller av andre komplikasjoner (prematur fødsel, lavt APGAR-skår og intrauterin død) enn forventet, men det er vanskelig å trekke noen konklusjon om dette da det ikke er gitt opplysninger om eventuelle øvrige risikofaktorer. Venlafaksin, som er en serotonin-noradrenalinreopptakshemmer (SNRI), har inngått i flere studier hvor risiko ved bruk av SSRI under graviditet er undersøkt, og dokumentasjon på SSRI under graviditet anses derfor i hovedtrekk også å være relevant for venlafaksin.
Bruk av SSRI under graviditet er assosiert med flere uheldige effekter for barnet, men graviditet er ingen kontraindikasjon for behandling dersom dette anses å være nødvendig. Studier har gitt motstridende resultater med hensyn til om SSRI gir økt risiko for medfødte misdannelser, og det har spesielt vært mye fokus på paroksetin og nylig også fluoksetin og mulig økt risiko for hjertemisdannelser. I den grad bruk av SSRI medfører en reell økning i risiko er den absolutte risikoen for misdannelser fortsatt lav. Det er vanskelig å fremheve enkelte SSRI som sikrere enn andre når det gjelder risiko for misdannelser, selv om noen kilder spesifikt fraråder bruk av paroksetin og fluoksetin i 1. trimester. Bruk av SSRI under graviditet er også assosiert med økt risiko for vedvarende pulmonal hypertensjon hos den nyfødte, men absolutt risiko er fremdeles relativt lav. Forbigående neonatale adaptasjonsproblemer er rapportert ved intrauterin eksponering for SSRI/SNRI, inkludert venlafaksin. Risiko for svangerskapskomplikasjoner eller langtidseffekter på sentralnervesystemet hos prenatalt eksponerte barn er fortsatt uavklart (5-7).
Oksazepam og graviditet
RELIS har tidligere utredet bruk av bensodiazepiner under graviditet (8), og utredningen er i sin helhet gjengitt under:
"Effekten av benzodiazepiner, som i aktuelle tilfelle diazepam, på embryo og foster er kontroversiell, altså ikke avklart (1,2). Selv om flere studier har rapportert en assosiasjon med forskjellige misdannelser, har andre studier ikke funnet slik sammenheng. Faktorer som kan ha påvirket resultatene er f.eks. at kvinnen røyker og/eller drikker eller ikke snakker sant om sitt bruk av benzodiazepiner.
Generelt sett anses risikoen for misdannelser ved bruk i normale doser å være lav eller det er ingen risiko. Risikoen er imidlertid doseavhengig og doser av diazepam over 30-40 mg daglig eller bruk over lengre perioder kan medføre akkumulering og økt risiko for misdannelser. Det dreier seg da om så høye doser at serumkonsentrasjonen er over terapeutisk nivå eller kvinnen er misbruker (2). Da har det vært observert avvikende utseende og mental påvirkning. Dette er imidlertid ikke bekreftet av uavhengige undersøkelser - det sier seg selv at slike er vanskelige å gjennomføre. Det er ikke avklart om regelmessig bruk i siste delen av graviditet kan gi varige hjerneskader hos barnet.
Mot slutten av svangerskapet kan mors bruk av benzodiazepiner føre til at barnet etter forløsning får seponeringssymptomer som skjelvinger, irritabilitet, hypertonisitet og diaré/oppkast. Brukt rett før fødsel får barnet også det som kalles et 'floppy-infant syndrome' med symptomer som hypotoni, hypotermi, pustebesvær, letargi og dieproblemer.
Innen gruppen benzodiazepiner vurderes oksazepam (Sobril) som det beste valget under graviditet, da det ikke omdannes til aktive metabolitter og har en relativ kort halveringstid sammenliknet med f.eks. diazepam. Oksazepam er en aktiv metabolitt av diazepam. Oksazepam passerer placenta i noe mindre grad enn diazepam, men det er usikkert om dette har noen klinisk relevans (1). Uansett frarådes bruk nær termin pga. påvirkningen av barnet. Hvis bruk ikke kan unngås, må dosen holdes så lav som mulig. Det kan også bli nødvendig å avvenne barnet etter fødsel etter et nedtrappingsregime.
Dersom en kvinne vil slutte med benzodiazepin mens hun er gravid, må dette ikke skje brått da det kan gi seponeringssymptomer (fysiske og psykiske) hos både mor og barn (1). Det er også en risiko for at mor vil skifte til annet uønsket bruk, f.eks. alkohol. Anbefalt nedtrapping er omtalt i referanse 9."
Konklusjon
Hverken klorprotiksen, venlafaksin eller oksazepam brukt tidlig i graviditeten gir grunn til å avbryte svangerskapet.
Humane data på klorprotiksen ved bruk under graviditet er svært begrenset. En eventuell fare for fosterskade ved bruk av klorprotiksen er ukjent, og nytten av videre bruk i svangerskapet bør vurderes i forhold til dette. Det er ikke dokumentert økt risiko for misdannelser ved bruk av venlafaksin under tidlig graviditet, men datagrunnlaget er for begrenset til at man sikkert kan utelukke en viss risikoøkning. Bruk av SSRI/SNRI kan ha uheldig innvirkning på fosteret, men ubehandlet psykisk sykdom hos mor er også assosiert med en rekke uheldige effekter for både mor og barn. Det bør i hvert enkelt tilfelle gjøres en grundig nytte-/risikovurdering med hensyn til eventuell bruk av SSRI/SNRI og antipsykotika under graviditet, men risiko ved ikke å behandle alvorlig maternal sykdom vil trolig overstige risikoen for fosterskader som følge av legemiddelbruken.
Okasazepam er generelt det beste valget ved behov for benzodiazepiner under graviditet, men bruken bør begrenses til et minimum og dosen bør holdes så lav som mulig. Brukt mot slutten av svangerskapet kan benzodiazepiner føre til seponeringssymptomer hos barnet og 'floppy-infant syndrome'.
Referenser:- RELIS Database 2009; spm nr 2106, RELIS Nord-Norge.
- Klasco RK (Ed): Reprotox. Chlorprothixene. REPRORISK® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (10.05.2010).
- RELIS database 2009; spm.nr. 3732, RELIS Øst.
- Källén K, Winbladh B. Läkemedel och fosterskador. Klorprotixen.
- RELIS Database 2010; spm nr 2155, RELIS Nord-Norge.
- Statens legemiddelverk. Oppdatering av preparatomtaler – Fluoksetin og risiko for medfødte misdannelser http://www.legemiddelverket.no/templates/InterPage____82402.aspx
- Nordmo E, Giverhaug et al. SSRI og graviditet. www.relis.no (15.01.2010)
- RELIS database 2009; spm.nr. 3851, RELIS Øst.
- Vanedannende legemidler. Forskrivning og forsvarlighet. Helsetilsynet 2001. IK-2755. http://www.helsetilsynet.no/templates/Document____6707.aspx