Frågedatum: 2010-06-09

RELIS database 2010; id.nr. 2203, RELIS Nord-Norge

Doksysyklinhyklat og interaksjon med esomeprazol

Fråga: En farmasøyt har fått en henvendelse fra lege angående en pasient som bruker doksysyklinhyklat tabletter 100 mg. En infeksjonsmedisiner har angitt at doksysyklinhyklat trenger lav pH for å absorberes tilstrekkelig. Pasienten bruker samtidig Nexium (esomeprazol) på grunn av sure oppstøt og økt slimsekresjon, og man må stoppe Nexiumbehandlingen for at doksysyklinhyklat skal ha et tilfredsstillende opptak. Dette medfører konsekvenser for pasienten. Farmasøyten har undersøkt om doksysyklinkarragenat er tilgjengelig, men foreløpig resultatløst. Fins det andre alternative løsninger/preparater per os tilgjengelig for å unngå i.v. administrering?

Svar: Doksysyklin og protonpumpehemmere
Det ser ut til å være tre doksysyklinpreparater på det norske markedet, to som inneholder doksysyklin monohydrat (tabletter) (1a,b) og ett som inneholder doksysyklinhyklat (mikstur) (1c). Vi har generelt funnet lite dokumentasjon for at det skal foreligge en klinisk relevant interaksjon mellom doksysyklin og protonpumpehemmere. Ingen av de godkjente norske preparatomtalene for de nevnte doksysyklinpreparatene angir noe om potensielle interaksjoner med protonpumpehemmere (1a-c), og de fleste interaksjonsdatabasene vi har sjekket nevner heller ikke noe om dette (2-4). Vi har bare funnet advarsel om dette i en svensk interaksjonsdatabase (5). Her henvises det til en svensk produsentfinansiert studie hvor biotilgjengeligheten for doksysyklin monohydrat ble sammenlignet med doksysyklin karragenat med og uten forbehandling med omeprazol i en randomisert åpen studie med 24 friske frivillige. Forfatterne angir at det ikke var noen forskjell i biotilgjengeligheten for dokysyklin mellom de to preparatene når testpersonene ikke hadde fått omeprazol, men at monohydratformen ga lavere biotilgjengelighet enn karragenatformen når det var gitt forbehandling med omeprazol (38 % reduksjon i AUC og 45 % reduksjon i Cmax). Forfatterne angir videre at flere testpersoner som fikk monohydratformen oppnådde subterapeutiske nivåer av doksysyklin ved samtidig behandling med omeprazol (5,6). RELIS har ikke funnet noen andre studier som har vist redusert biotilgjengelighet av doksysyklin ved samtidig bruk av protonpumpehemmere, og vi har heller ikke funnet noen andre publikasjoner som omhandler doksysyklinkarragenat.

Det er velkjent at antacida som inneholder to- og treverdige metallioner som aluminium, magnesium og kalsium kan nedsette biotilgjengeligheten av tetrasykliner, men denne effekten tilskrives dannelse av tungtløselige chelater. Det har vært diskutert om redusert surhet i magesekken kan ha vært medvirkende, men studier med H2-reseptor antagonister (cimetidin, ranitidin) har ikke vist noen klinisk relevante interaksjoner med tetracykliner (inkludert doksysyklin) (2,7).

Absorpsjon av doksysyklin
Doksysyklin absorberes primært i duodenum (7). Vi har funnet lite dokumentasjon for påstanden om at doksysyklin er avhengig av lav pH i magesekken for tilstrekkelig absorpsjon. Dette er ikke nevnt i noen av de norske preparatomtalene; her angis bare at doksysyklin absorberes nesten fullstendig etter peroralt inntak, og at absorpsjonen er lite påvirket av måltid (1a-c). En nylig publisert artikkel tar for seg ulike egenskaper ved doksysyklinhyklat (også kalt doksysyklin hydroklorid hydrat i enkelte monografisamlinger). Når det gjelder løselighet er det angitt at doksysyklinhyklat har høy vannløselighet, riktignok med høyere løselighet ved lav enn ved høy pH. Forfatterne viser imidlertid til en studie hvor løseligheten av doksysyklinhyklat pulver ble undersøkt ved ulike pH-verdier (pH 1,0 / 1,2 / 4,5 / 6,8 og 7,5) - 460 mg doksysyklinhyklat (tilsvarende 400 mg doksysyklin) ble blandet med 250 ml av de ulike bufferløsningene ved 37 grader celsius. Doksysyklinpulveret løste seg opp umiddelbart i alle løsningene, og forfatterne konkluderer med at doksysyklinhyklat har høy løselighet ved alle de fem pH-verdiene (7).

Det norske preparatet som inneholder doksysyklinhyklat er en mikstur. Det er noe motstridende opplysninger i preparatomtalen om dette er en oppløsning eller en suspensjon (1c), men en mikstur vil uansett forventes å gi raskere absorpsjon enn tabletter. I Sverige har firmaet som markedsfører denne doksysyklinhyklat-miksturen også markedsført et preparat med doksysyklinkarragenat (Vibranord 100 mg tabletter) (8).

Konklusjon
I Sverige er det markedsført et preparat (Vibranord tabletter) med doksysyklinkarragenat, og vi vil anta at dette kan skaffes via spesialbestilling. RELIS har imidlertid ikke funnet overbevisende dokumentasjon for at det foreligger kliniske relevante interaksjoner mellom doksysyklin og protonpumpehemmere, og en nyere kilde viser også til høy løselighet av doksysyklinhyklat ved pH opp til 7,5.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a)Doksycyklin Hexal tabl, b)Doxylin tabl, c)Vibranord mikst. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest 11.06.2010).
2. Baxter K, editor. Stockley's Drug Interactions. London: Pharmaceutical Press. Electronic version. (10.06.2010).
3. Spigset O, (red.). Drug Information Database (DRUID) http://www.interaksjoner.no/ (10.06.2010).
4. Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (10.06.2010).
5. Eiermann B (red.). Janusinfo - Swedish Finnish Interaction X-referencing. http://www.janusinfo.se/sfinx/interactions/index_menus.jsp (10.06.2010).
6. Grahnén A, Olsson B et al. Doxycycline carrageenate--an improved formulation providing more reliable absorption and plasma concentrations at high gastric pH than doxycycline monohydrate. Eur J Clin Pharmacol 1994; 46(2): 143-6.
7. Jantratid E, Strauch S et al. Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: doxycycline hyclate. J Pharmaceu Sci 2010; 99(4):1639-53.
8. Läkemedelsverket (Sverige). Preparatomtale (SPC) Vibranord tabl. http://www.lakemedelsverket.se/ (Sist endret: 24.05.2010).