Fibrater mot triglyceridemi
Fråga: Spørsmålsstiller ønsker informasjon om bruk av fibrater mot triglyseridemi.
Svar: BAKGRUNN Hyperlipidemi kan klassifiseres som ren hyperkolesterolemi (økt LDL-C, type IIa), ren hypertriglyseridemi (økt VLDL-C og chylomicroner, type I, IV eller V) eller kombinasjon av hypertriglyseridemi og hyperkolesterolemi (økt VLDL-C og IDL-C, normal eller økt LDL-C, type IIb eller III).
Det er dokumentasjon for at triglyserider (TG) representerer en uavhengig risikofaktor for utvikling av hjerte-kar sykdom. Risikoen øker mest ved høy TG og lav HDL-C sammen med høye nivåer av LDL-C. Koronar hjertesykdom er alvorligere hos dem med forhøyde verdier av TG og LDL-C enn hos dem som kun har høyt LDL-C (1).
FIBRATER Fibrater har multiple virkninger på lipoproteinmetabolismen, blant annet mediert via cellekjernereseptoren PPAR-alfa. Perifert aktiveres også enzymet lipoprotein lipase. Dette enzymet faciliterer katabolisering av triglycerid rike partikler som VLDL-C og IDL-C. I tillegg kan fibratene redusere den hepatiske syntesen og sekresjonen av VLDL-C, og de kan dessuten ha en viss hemmende effekt på HMG-CoA reduktase. Generelt gir disse preparatene reduserte TG verdier og økt HDL-C. Effekten på LDL-C er variabel. En mer detaljert beskrivelse av virkemekanismen er publisert i gode oversiktsartikler (2,3).
Det er lansert flere derivater av fibrinsyre som har lipidsenkende egenskaper. Det foreligger mest data om første - og andre generasjons fibrater (clofibrat og gemfibrozil), men det er nylig presentert resultater fra studier med harde endepunkter hvor det er brukt et tredje generasjons preparat (bezafibrat). Eksempler på andre tredje generasjons preparater er fenofibrat, ciprofibrat, etofibrat, beclofibrat og pirifibrat (3). Av tredje generasjonspreparatene har vi funnet mest data om fenofibrat og ciprofibrat. En viktig skilnad mellom andre- og tredje generasjons preparatene, er at tredje generasjon ser ut til å ha større effekt på LDL (4).
GEMFIBROZIL En studie hvor det ble inkludert 2531 pasienter med betydelig overvekt, fant en reduksjon i TC på 5%, LDL-C på 10,4%, TG på 33% og en økning i HDL-C på 6% (1). En annen studie hvor det var inkludert 4081 middelaldrende menn gav en reduksjon i TC på 11%, TG på 35% og en økning i LDL-C og HDL-C på henholdsvis 10 og 11%. Koronar mortalitet ble redusert med 26% i behandlingsgruppen, men det var ingen skilnad i den totale dødsraten (5). Årsaken(e) til økt mortalitet av ikke kardiovaskulære årsaker i behandlingsgruppen er ikke kjent.
BEZAFIBRAT I en dobbelt blind randomisert studie over fem år hvor det var inkludert 92 menn under 45 år med hjemmomgått hjerteinfarkt, fant man en reduksjon i TC på 14%, LDL-C på 4%, TG på 31% og en økning i HDL-C på 9% (6). Døgndosen bezafibrat var 400 mg. Studien var i utgangspunktet designet for å undersøke fortetninger i kransarteriene og ikke for å oppdage skilnader i koronare hendelser mellom gruppene. Forfatterne peker likevel på at det var signifikant færre koronare hendelser i behandlingsgruppen enn i placebogruppen (3 versus 11).
En annen dobbelt blind randomisert stude studie inkluderte 3122 kvinner og menn hvor behandlingsgruppen fikk 400 mg bezafibrat daglig (1). Dette gav en reduksjon i TC på 4%, LDL-C på 5%, TG på 22% og en økning i HDL-C på 12%. I behandlingsgruppen var det ingen skilnad i forhold til placebo når det gjalt koronare hendelser, men i en subgruppe hvor pasientene hadde TG>200 mg/dL var den relative risikoreduksjonen 40% i forhold til placebo. Denne skilnaden var signifikant.
FENOFIBRAT RELIS har ikke funnet studier med fenofibrat hvor det er brukt harde endepunkter. En oversiktsartikkel har oppsummert resultatene fra en rekke studier, og funnet varierende effekter på lipid parametrene avhengig av hvilken pasientgruppe som er inkludert i studiene (3). Resultatene viser en reduksjon av TC i størrelseorden 20% , 50% av TG (Type III og IV), 40-50% av VLDL-C og en økning på 12-20% i HDL-C. Effekten på LDL-C varierer med økning for type IV og reduksjon for type IIa og IIb.
I USA har Food and Drug Administration godkjent fenofibrat til behandling av hyperlipidemi type IV og V, men i følge en oversiktsartikkel er det holdepunkter for å hevde at fenofibrat også har gunstige effekter ved hyperlipidemi type IIa, IIb og III (3). RELIS vil peke på at disse anbefalingene er basert på vurdering av proxy endepunkter, og må derfor tolkes med varsomhet.
Det foreligger lite data fra sammenlignende studier av forskjellige fibrater. Studiene har inkludert få pasienter og mange av studiene har en svak design. Noen forfattere hevder at effektene på plasmalipider er kvalitativt relativt lik for ulike fibrater (4). En annen referanse angir en reduksjon av TC i størrelsesorden 6-10% og en reduksjon av TG på 20-50%. Plasmakonsentrasjonen av HDL-C øker med 10-20%. Bezafibrat reduserer LDL-C med 10-20%, mens gemfibrozil er uten effekt på LDL-C. Ved dyslipoproteinemi (type III) kan reduksjonene være enda større (7).
KOMBINASJONSBEHANDLING Kombinasjon av et statin og et fibrat kan brukes ved dyslipidemi type IIb, men også der det er behov for synergistisk effekt på senkning av LDL-C.
I en randomisert, dobbelt blind, placebo kontrollert cross-over studie hvor man sammenlignet gemfibrosil og lovastatin hos 30 pasienter med kombinert hyperlipidemi, fant man at kun 11% av pasienten oppnådde en tilfredstillende reduksjon av LDL-C med gemfibrozil alene (8). Tilsvarende var 22% for lovastatin. Kombinasjonsbehandling normaliserte lipidfraksjonene hos 96% av de samme pasientene. Tilsvarende er funnet i flere andre studier (9). Det har vært inkludert få pasienter i disse studiene og RELIS har ikke funnet dokumentasjon for effekt på harde endepunkter.
BIVIRKNINGER Det forekommer gastrointestinale bivirkninger som buksmerter, illebefinnende og diaré. Det er økt risiko for gallesteinssykdom (7). Etter bruk av kombinasjonen av gemfibrosil og lovastatin er det rapportert om 12 kasus med alvorlig myopati og rhabdomyolyse. Det er anbefalt at kombinasjonen fibrat-statin ikke skal brukes hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, personer over 70 år, pasienter som bruker mange legemidler eller som er alvorlig syke (2).
ANDRE KOMMENTARER Det pågår store studier som undersøker effekten av andre- og tredje generasjons fibrater på viktige kliniske endepunkter. Resultatene av disse forventes publisert innen få år.
KONKLUSJON Det er vist at fibrater har gunstige effekter ved behandling av enkelte typer dyslipedemier, men det er ikke endelig avklart hvilken plass disse preparatene skal ha i slik behandling. I USA er fenofibrat godkjent for behandling av pasienter med hyperlipidemier type IV ig V. Det er dessuten holdepunkter for at tredje generasjons preparater kan vurderes som alternativer for behandling av pasienter med hyperlipidemier type II og III.
I Norge er fibrater anbefalt som førstevalg ved uttalt isolert hypertriglyseridemi og som alternativ ved kombinert hyperlipidemi (7). Ingen fibrater er for tiden markedsført i Norge.
Referenser:- www.harrisononline.com/server-java/harrisons/1096-7133/./edl2218.htm (25.08.00).
- Fruchart JC et al. Consensus for the use of fibrates in the treatment of dyslipoproteinemia and coronary heart disease. Am J Cardiol 1998; 81: 912F-7F.
- Guay DRP. Micronized fenofibrate: A new fibric acid hypolipidemic agent. Ann Pharmacother 1999; 33: 1083-1102.
- Drugdex system. Drug evaluation. Ciprofibrate. MICROMEDEX Healtcare series Vol. 105 expires 9/2000.
- Frick MH et al. Helsinki Heart Study: Primary-prevention trial with gemfibrozil in middel-aged men with dyslipidemia. Safty in treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987; 317: 1237-45.
- Ericsson CG. Results of the Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (BECAIT) and an update on trials now in progress. Eur Heart J 1998; 19(Suppl H): H37-H41.
- www.slk.no/terapi/publisert/hyperlipidemi/hyperlip.htm (31.8.00).
- Zambón D et al. Postprandial hyperlipidemia and remnant lipoproteines. Curr Opin Lipidol 1994; 5: 102-9. Abstract
- Rader DJ et al. Role of fibrates in the management of hypertriglyceridemia. Am J Cardiol 1999; 83: 30F-35F.