Frågedatum: 2010-09-17

RELIS database 2010; id.nr. 2257, RELIS Nord-Norge

Samtidig bruk av dicloxacillin og pivmecillinam

Fråga: Hos pasienter med for eksempel urinveisinfeksjon og samtidig luftveisinfeksjon kan det ut fra enkeltindikasjonene være aktuelt å behandle med to beta-laktamantibiotika. Er det farlig å kombinere for eksempel Diclocil (dicloxacillin) 500 mg x 2 og Selexid (pivmecillinam) 400 mg x 3? Kan doseringen av beta-laktamantibiotika samlet sett bli for høy (toksisitet)? Enn hvis pasienten har nedsatt nyrefunksjon (s-kreatinin 200 mikromol/L)? Henvendelse fra en turnuslege.

Svar: Dicloxacillin
Dicloxacillin er et beta-laktamaseresistent penicillin. Godkjent indikasjonsområde er infeksjoner med penicillinasedannende stafylokokker, for eksempel sårinfeksjoner, abscesser, osteomyelitt og sepsis. Virkningsmekanismen er hemming av bakterienes celleveggsyntese.

Dicloxacillin metaboliseres delvis til aktive og inaktive metabolitter og utskilles hovedsakelig via nyrene. Normal dosering er 500 mg 3-4 ganger daglig. Ved større og alvorligere infeksjoner kan døgndosen økes til 6 gram (1).

Alternative antibiotika mot urinveisinfeksjoner kan være nitrofurantoin eller trimetoprim (2).

Pivmecillinam
Pivmecillinam er et smalspektret amidinopenicillin som er godkjent til behandling av urinveisinfeksjoner forårsaket av mecillinamfølsomme mikroorganismer. Virkningsmekanismen er hemming av bakterienes celleveggsyntese.

Pivmecillinam er et ”prodrug” som raskt hydrolyseres til aktivt mecillinam. Omlag 8-23 % av gitt dose pivmecillinam kan påvises som metabolitter. Pivmecillinam skilles hovedsakelig ut via nyrene. Normal dosering er 200-400 mg 3 ganger daglig, avhengig av infeksjonens alvorlighetsgrad (3).

Pivmecillinam er blitt gitt sammen med andre beta-laktamantibiotika (spesielt pivampicillin) for å utvide den antimikrobielle aktiviteten ovenfor gram-positive bakterier og på grunn av rapportert synergistisk effekt mot gram-negative bakterier in vitro (4).

Samtidig bruk av flere antibiotika
Generelt anbefales monoterapi og bruk av smalspektrede antibiotika ved behandling av infeksjoner, da dette anses mest gunstig med hensyn til risiko for resistensutvikling. Kombinasjonsbehandling er unntaksvis indisert på grunn av infeksjonens karakter, når det er ønskelig med en synergistisk effekt, eller når resistensforhold tilsier det (5).

Bivirkninger/toksistet av penicilliner
Penicilliner er blant de minst toksiske legemidlene på markedet, og høye doser tolereres vanligvis godt. Bivirkninger er først og fremst gastrointestinale symptomer som skyldes endringer i tarmfloraen. Oppvekst av Clostridium difficile med påfølgende psudomembranøs kolitt er en alvorlig komplikasjon (5). Hypersensitivitetsreaksjoner, med kryssallergi mellom strukturelt beslektede substanser ses også hyppig, og kan være alvorlig. Denne typen reaksjon kompliseres ved at beta-laktamstrukturen gjennomgår en strukturell modifikasjon etter administrasjon, og at ulike deler av molekylet kan være involvert (6).

Vi har ved søk i ulike interaksjonsdatabaser ikke funnet dokumentasjon for kjente interaksjoner mellom dicloxacillin og pivmecillinam. Dette er imidlertid ikke ensbetydende med at det er sikkert å kombinere de to legemidlene ved behandling av pasienter med for eksempel urinveisinfeksjon og luftveisinfeksjon (7-9).

Dosejustering av dicloxacillin og pivmecillinam ved nedsatt nyrefunksjon
Både dicloxacillin og pivmecillinam elimineres delvis uomdannet via nyrene, og svekket nyrefunksjon er derfor en risikofaktor for toksiske effekter (5). Preparatomtalen for dicloxacillin angir at dosereduksjon kan være nødvendig ved nedsatt nyrefunksjon (1), mens det for pivmecillinam angis at utskillelsen er forsinket ved nedsatt nyrefunksjon (3). I UNNs antibiotikaveileder er dette konkretisert ved at maksimaldoseringen (2 g x 3) av dicloxacillin foreslås halvert ved kreatininclearance under 40 ml/min (2). Vi har ikke funnet konkrete forslag til dosering av pivmecillinam ved nedsatt nyrefunksjon.

Oppsummering
Penicilliner er generelt lite toksisk, og høye penicillindoser tolereres vanligvis godt. Svekket nyrefunksjon er en risikofaktor for bivirkninger/toksiske effekter ved bruk av beta-laktamantibiotika, og dosejustering anbefales. Risikoen for kryssallergi øker ved samtidig bruk av flere, strukturelt beslektede legemidler. Eventuell samtidig bruk av dicloxacillin og pivmecillinam i normale doser er neppe forbundet med stor risiko for bivirkninger/toksistet. Bruk av to beta-laktamantibiotika kan ellers unngås ved å velge for eksempel nitrofurantoin eller trimetoprim mot urinveisinfeksjon. Et alternativ vil være å velge et mer bredspektret antibiotikum som monoterapi, men da med større risiko for påvirkning av normal tarmflora.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Diclocil. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 16.03.2006).
2. Myrbakk TK. Retningslinjer for antibiotikabruk ved helseforetakene i HelseNord RHF (antibiotikaveileder) http://intranett.unn.no/haandboeker/antibiotikaveileder-helse-nord-rhf-article59497-7106.html (Lest: 15.09.2010).
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Selexid. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 18.02.2009).
4. Sweetman SC, editor. Martindale: The Complete Drug Reference. Pivmecillinam. Pharmaceutical Press. Electronic version, Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (Lest: 15.09.2010).
5. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Lest: 15.09.2010).
6. Aronson JK, editor. Meyler's side effects of antimicrobial drugs 2010: 47-77.
7. Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (Lest: 15.09.2010).
8. Spigset O, (red.). Drug Information Database (DRUID) http://www.interaksjoner.no/ (Lest: 15.09.2010).
9. Eiermann B (red.). Janusinfo - Swedish Finnish Interaction X-referencing. http://www.janusinfo.se/sfinx/interactions/index_menus.jsp (Lest: 15.09.2010).