Frågedatum: 2010-10-11

RELIS database 2010; id.nr. 2273, RELIS Nord-Norge

Bytte fra escitalopram til bupropion hos bulimipasient som bruker mirtazapin

Fråga: Det dreier seg om en ung kvinne med depresjon og bulimi. Hun har brukt Remeron (mirtazapin) 45 mg x 1 og Cipralex (escitalopram) 10 mg x 1 i ca ett år. Hun har hatt bedring av depressive symptomer, men har hatt vektøkning som sannsynligvis har bidratt til forverring av spiseproblematikken. Det er drøftet eventuelt medikamentbytte, og det er tenkt å forsøke Wellbutrin (bupropion). Pasienten har god nytte av Remeron for søvn, så det er mest nærliggende å bytte ut Cipralex i første omgang. Vil dette bli en grei kombinasjon og hvordan vil det være best å gjøre byttet rent praktisk?

Svar: Bruk av bupropion hos pasienter med spiseforstyrrelser Wellbutrin Retard er i følge preparatomtalen kontraindisert hos pasienter med tidligere eller nåværende bulimi eller anorexia nervosa. Bupropion har appetittsenkende egenskaper og anoreksi er angitt å være en vanlig (1-10 %) bivirkning (1). I følge produsenten er bakgrunn for den aktuelle kontraindikasjonen imidlertid en studie på bruk av relativt høye doser hurtigfrigjørende bupropion hvor fire av 55 bupropionbehandlede pasienter med bulimi fikk grand mal anfall av ukjent årsak (total døgndose hos de fire pasientene var 300-375 mg). Risikoen for kramper ved bruk av bupropion synes å øke med økende dose og/eller Cmax. Ved bruk av depotformulering oppnås jevnere plasmakonsentrasjoner i løpet av døgnet, og dette kan muligens forklare generelt lavere forekomst av kramper ved bruk av depotformulert bupropion sammenlignet med hurtigfrigjørende bupropion. Det er så langt ikke utført studier med bruk av lave doser depotformulert bupropion hos pasienter med bulimi, og det er dermed usikkert om slik behandling vil være assosiert med økt risiko for kramper (2,3). Forfatteren av et nylig publisert leserinnlegg om denne problemstillingen konkluderer med at tilgjengelig dokumentasjon ikke gir grunnlag for en absolutt frarådning for bruk av depotformulert bupropion hos pasienter med bulimi (3).

Vi gjør for øvrig oppmerksom på at fluoksetin er det eneste antidepressivumet som har bulimia nervosa som godkjent indikasjon i Norge (4).

Samtidig bruk av mirtazepin og bupropion
Generelt er dokumentasjon for effekten av kombinasjonsbehandling med flere antidepressiver langt svakere enn for monoterapi. Vi har imidlertid funnet en nylig publisert randomisert dobbeltblind studie hvor blant annet effekten av kombinasjon av mirtazapin og bupropion er undersøkt. Studien inkluderte 105 pasienter med alvorlig depresjon som enten fikk fluoksetin monoterapi (20 mg/dag) eller mirtazapin i kombinasjon med fluoksetin, venlafaksin eller bupropion i seks uker. Tjueseks pasienter fikk kombinasjonsbehandling med mirtazapin (30 mg/dag) og bupropin (150 mg/dag). Alle de tre mirtazapinkombinasjonene ga større reduksjon i depressive symptomer og var like godt tolerert som fluoksetin monoterapi (5). Resultatene bør imidlertid tolkes med forsiktighet på grunn av metodologiske svakheter, samt kort studievarighet og få pasienter i hver behandlingsgruppe.

Det er vanskelig å vurdere om bytte fra escitalopram til bupropion vil redusere denne pasientens problemer med vektøkning, men bupropion har i de fleste kliniske studiene vært assosiert med vekttap (6), og synes således å være et rasjonelt valg hos pasienter med betydelig SSRI-assosiert vektøkning. Det er imidlertid også rapportert om tilfeller der bupropion har vært assosiert med økt appetitt og vektoppgang (7a), og det er usikkert hvordan kombinasjonen bupropion/mirtazapin vil være med hensyn til vektoppgang eller -reduksjon. Mirtazapin har i flere studier gitt større vektøkning enn andre antidepressiva, men det synes å være store individuelle forskjeller med hensyn til vektøkning under mirtazapinbehandling (8).

Vi har ikke funnet dokumentasjon for farmakokinetiske interaksjoner mellom mirtazapin og bupropion.

Bytte fra escitalopram til bupropion
Det er ingen etablert konsensus for hvordan bytte fra ett antidepressivum til et annet bør gjennomføres, og ved bytte bør man være oppmerksom på at det kan være vanskelig å skille seponeringssymptomer fra bivirkninger av det nye legemidlet. Seponering av SSRI med relativt kort halveringstid, slik som escitalopram, kan gi plagsomme symptomer og gradvis nedtrapping anbefales derfor. Direkte bytte mellom SSRIer i ekvipotente doser synes å være godt tolerert (9). I dette tilfellet dreier det seg imidlertid om å bytte fra escitalopram, som er en SSRI med liten påvirkning av noradrenalin og dopamin, til bupropion, som hemmer reopptak av noradrenalin og dopamin og har minimal effekt på reopptak av serotonin. Gradvis nedtrapping av escitalopram bør derfor vurderes. I en studie hvor man sammenlignet effekten av citalopram+bupropion med bytte fra citalopram monoterapi til depotformulert bupropion monoterapi eller vice versa er det ved bytte av behandling angitt at man gradvis trappet ned det initiale medikamentet, men det var ikke noe fast nedtrappingsregime (10).

Escitalopram metaboliseres hovedsakelig av CYP2C19 og i mindre grad av CYP3A4 og CYP2D6. Escitalopram er en svak hemmer av CYP2D6. Bupropion metaboliseres først og fremst av CYP2B6, og kan hemme CYP2D6 (1,11). Bupropion kan dermed teoretisk hemme metabolismen og gi økt plasmakonsentrasjon av escitalopram. I en studie med friske frivillige personer førte tillegg av bupropion til citalopram til 40 % økning i AUC og 30 % økning i Cmax for citalopram (12).

Cipralex 10 mg tabletter har delestrek, og det burde således være praktisk mulig å dele denne i forbindelse med gradvis nedtrapping, over for eksempel 1-2 uker som er det som generelt er anbefalt i preparatomtalen (11). Pasienten bruker også mirtazapin, som øker sentral noradrenerg og serotonerg neurotransmisjon, samt har antihistaminerg (H1) effekt. For å redusere risikoen for bivirkninger bør man om mulig unngå samtidig eksponering for alle tre antidepressiva. Det er praktiske problemer knyttet til en eventuell gradvis opptrapping av bupropion, da det kun finnes 150 mg depottabletter som dessuten ikke kan deles (1). SSRI kan senke krampeterskelen, og det anbefales forsiktighet ved samtidig bruk av andre legemidler som kan senke krampeterskelen som for eksempel bupropion (11). Når det i tillegg generelt frarådes bruk av bupropion hos pasienter med bulimi på grunn av kramperisiko bør man vurdere å vente med oppstart av bupropion til det meste av escitalopram er eliminert. Ut fra angitte halveringstider vil det ta om lag seks dager før escitalopram er eliminert og 12 dager før hovedmetabolitten (som imidlertid er syv ganger mindre aktiv enn escitalopram) er eliminert (1,7b).

Oppsummering
Bupropion er i utgangspunktet kontraindisert ved bulimi på grunn av økt risiko for kramper, men dokumentasjonsgrunnlaget bak kontraindikasjonen er svært sparsomt for lave doser depotformulert bupropion. Det foreligger en liten studie som viser god antidepressiv effekt av kombinasjon mirtazapin og bupropion, og bupropion synes å være et rasjonelt valg hos pasient med antidepressivumassosiert vektøkning. Det gjøres imidlertid oppmerksom på at mirtazapin fremheves å kunne gi større vektøkning enn andre antidepressiva. Ved bytte anbefales gradvis nedtrapping av escitalopram, og man bør på grunn av risiko for bivirkninger vurdere å vente med oppstart med bupropion til det meste av escitalopram er eliminert. Praktisk gjennomføring av et eventuelt bytte bør avgjøres ut fra en helhetsvurdering av pasientens behov og tilstand.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Wellbutrin Retard. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 22.05.2009).
2. RELIS database 2007; spm.nr. 5900, RELIS Vest. (www.relis.no/database)
3. Tripp AC. Bupropion, a brief history of seizure risk. Gen Hosp Psychiatry 2010; 32(2): 216-7.
4. Felleskatalog. http://www.felleskatalogen.no/ (Lest: 11.10.2010).
5. Blier P, Ward HE et al. Combination of antidepressant medications from treatment initiation for major depressive disorder: a double-blind randomized study. Am J Psychiatry 2010; 167(3): 281-8.
6. Demyttenaere K, Jaspers L. Bupropion and SSRI-induced side effects. J Psychopharmacol 2008; 22(7): 792-804.
7. Klasco RK (Ed): a) Bupropion, b) Escitalopram (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (Lest: 08.10.2010).
8. Gartlehner G, Thieda P et al. Comparative risk for harms of second-generation antidepressants. A systematic review and meta-analysis. Drug Saf 2008; 31(10): 851-65.
9. RELIS database 2010; spm.nr. 2143, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
10. Lam RW, Hossie H et al. Citalopram and bupropion-SR: combination versus switching in patients with treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry 2004; 65: 337-40.
11. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cipralex. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 12.06.2008).
12. Baxter K, editor. Stockley's Drug Interactions. London: Pharmaceutical Press. Electronic version. (Sist oppdatert: 26.10.2009).