Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Forlenget QT-tid ved bruk av fluoksetin



Fråga: En kvinne med spiseforstyrrelser har fått påvist forlenget QT-tid. Hun bruker flere legemidler, blant annet Fontex (fluoksetin), og man mistenker at det er denne som har forårsaket forlengelsen av QT-tiden. Hva finnes av dokumentasjon på denne bivirkningen av fluoksetin?

Svar: Forlenget QT-tid er assosiert med torsade de pointes (TdP), en malign ventrikulær arytmi som kan være selvbegrensende eller slå over til ventrikkelflimmer. En rekke legemidler er kjent for å kunne gi forlenget QT-tid. Når det gjelder antidepressiver anses risikoen generelt å være lavere ved bruk av selektive serotonin reopptakshemmere (SSRI) enn ved bruk av trisykliske antidepressiver (TCA). Flere SSRI er imidlertid nevnt i oversikter over legemidler som har vært assosiert med forlenget QT-tid, inkludert paroksetin, sertralin, fluvoksamin, samt fluoksetin (1-3).

Fluoksetin og forlenget QT-tid
Fluoksetin var initielt antatt å ikke ha noen elektrokardiografiske effekter, da flere små kliniske studier ikke avdekket noen betydelig påvirkning på QRS eller QT-intervall eller proarrytmiske effekter (4,5). Det er imidlertid rapportert om flere enkelttilfeller (kasuistikker) på forlenget QT-intervall eller TdP hos fluoksetinbehandlede pasienter, inkludert et par tilfeller assosiert med fluoksetin overdose (6,7). Det er blant annet også publisert et tilfelle hos en eldre kvinne (7), et tilfelle hos et nyfødt barn hvis mor hadde bruk fluoksetin under svangerskapet (5), samt et tilfelle ved samtidig bruk av verapamil (4). Med tanke på utstrakt bruk av fluoksetin på verdensbasis er det få publiserte tilfeller om forlenget QT-tid, noe som kan tyde på at dette er en relativt sjelden bivirkning. Bivirkningsdatabasen til Verdens helseorganisasjon (WHO) inneholder i underkant av 200 rapporter på forlenget QT-tid eller TdP ved bruk av fluoksetin, hvorav flere av pasientene også brukte andre legemidler som kan gi forlenget QT-tid. I mange av rapportene er det imidlertid sparsomt med informasjon om hendelsesforløp og eventuelle andre risikofaktorer hos pasienten (8*).

Hemming av kaliumkanaler synes å være viktig med hensyn til legemidlers potensiale for å kunne gi forlengelse av QT-tiden. Fluoksetin og den aktive metabolitten norfluoksetin er i en in vitro studie vist å hemme kaliumkanalene direkte, samt å redusere antall kaliumkanaler i cellemembranen. Disse effektene ble påvist ved relativt høye konsentrasjoner, noe som kan indikere at slike effekter normalt ikke vil oppstå ved terapeutiske serumkonsentrasjoner av fluoksetin/norfluoksetin (6). Flere forhold kan øke risikoen for legemiddelindusert forlengelse av QT-intervall; høye doser, kliniske tilstander eller samtidig bruk av legemidler som påvirker metabolisme/eliminasjon av aktuelt legemiddel, samtidig bruk av andre legemidler som kan gi forlenget QT-tid, strukturelle hjertelidelser, medfødt forlenget QT-syndrom, egen historikk eller nære familiemedlemmer med historikk på legemiddelindusert forlenget QT-tid eller TdP, samt elektrolyttforstyrrelser (hypokalemi, hypomagnesemi) (1,6). En kilde angir at anorexia nervosa per se er vist å kunne gi forlenget QT-tid (9). Kvinner er generelt mer disponerte for å utvikle legemiddelindusert QT-intervall og TdP enn menn, og risikoen øker også med økende alder. Samtidig tilstedeværelse av flere risikofaktorer øker sannsynligheten for å utvikle forlenget QT-tid og TdP (1).

Fluoksetin omdannes til den aktiv metabolitten norfluoksetin hovedsakelig via CYP 2D6. Halveringstiden er 4-6 dager for fluoksetin og 4-16 dager for norfluoksetin (10,11). Fluoksetin er også en potent hemmer av CYP2D6 (12), og det bør i dette tilfelle vurderes om det kan foreligge farmakokinetiske interaksjoner som øker plasmakonsentrasjonen av fluoksetin/norfluoksetin eller eventuelt andre potensielt QT-forlengende legemidler. Det fremgår ikke av henvendelsen hvilke andre legemidler pasienten bruker. Det er genetiske forskjeller på metabolismekapasitet via CYP 2D6. Om lag 7 % av befolkningen er langsomme legemiddelomsettere, mens resten er raske legemiddelomsettere, inkludert 1-2 % av befolkningen som er ultraraske legemiddelomsettere med ekstra høy aktivitet av CYP2D6 (13). Genetisk variasjon i enzymaktivitet kan til en viss grad forklare hvorfor noen pasienter er ekstra utsatt for klinisk relevante legemiddelinteraksjoner og bivirkninger.

Konklusjon
Fluoksetin kan gi forlenget QT-tid, men dette anses å være en sjelden bivirkning. Risikoen er sannsynligvis lav ved terapeutiske serumkonsentrasjoner av fluoksetin hos pasienter uten andre risikofaktorer. En rekke faktorer kan øke risikoen for legemiddelindusert QT-tid, blant annet bruk av høye doser, interagerende legemidler, samt anorexia nervosa.

*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn, og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.

Referenser:
  1. Cubeddu LX. Iatrogenic QT abnormalities and fatal arrhythmias: Mechanisms and clinical significance. Curr Cardiol Rev 2009; 5(3): 166-76.
  2. Arizona Cert: Center for Education and Research on Therapeutics. http://www.Torsades.org (Lest 25.10.2010)
  3. RELIS database 2006; spm.nr. 3783, RELIS Vest. (www.relis.no/database)
  4. Varriale P. Fluoxetine (Prozac) as a cause of QT prolongation. Arch Intern Med 2001; 161(4): 612.
  5. Dubnov G, Rogelman R et al. Prolonged QT interval in an infant of a fluoxetine treated mother. Arch Dis Child 2005; 90: 972-3.
  6. Rajamani S, Eckhardt LL et al. Drug-induced long QT syndrome: hERG K+ channel block and disruption of protein trafficking by fluoxetine and norfluoxetine. Br J Pharmacol 2006; 149(5): 481-9.
  7. Wilting I, Smals OM et al. QTc prolongation and torsades de pointes in an elderly woman taking fluoxetine. Am J Psychiatry 2006; 163(2): 325.
  8. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 25.10.2010.
  9. Alvarez PA, Pahissa J. QT alterations in psychopharmacology: proven candidates and suspects (abstract). Curr Drug Saf 2010; 51(1): 97-104.
  10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Fontex. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 24.08.2009).
  11. Mandrioli R, Forti GC et al. Fluoxetine metabolism and pharmacological interactions: the role of cytochrome p450 (abstract). Curr Drug Metab. 2006; 7(2): 127-33.
  12. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2009). http://www.medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/. (Lest: 25.10.2010).
  13. RELIS database 2010; spm.nr. 6129, RELIS Vest. (www.relis.no/database)