Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Redusert effekt av warfarin



Fråga: Det dreier seg om en kvinne på 68 år med utbredt athereosklerotisk sykdom. Hun er låramputert og har startet med warfarin behandling uten å komme i terapeutisk område. Hun har brukt karbamazepin (Tegretol ®), men denne ble seponert for noen dager siden. I tillegg bruker hun flunitrazepam. Kan årsaken til lav INR verdi være enzyminduksjon eller warfarin resistens?

Svar: FARMAKOKINETIKK Halveringstiden til racemisk warfarin varierer mellom 20-60 timer med en gjennomsnittlig halveringstid på 40 timer. På grunn av den lange halvtiden vil en doseendring først gi endret INR etter 24-36 timer, og det kan gå 72-96 timer før maksimal effekt av doseendringen (1).

De to enantiomerene av warfarin metaboliseres begge av CYP P450 systemet. Warfarin-R er inaktiv, mens warfarin-S er den aktive formen. Warfarin-R er et substrat for CYP 2C19 og CYP 3A, og en inhibitor av CYP 2C8/9. Warfarin-S er et substrat for CYP 2C8/9 (2).

Karbamazepin har en halveringstid etter gjentatt dosering på om lag ett døgn. Det betyr at det vil gå om lag fem døgn før virkestoffet er eleminert fra kroppen. Karbamazepin er en induktor av CYP 2C8/9 og CYP 3A, og enzyminduksjonen vil vedvare en tid selv om karbamazepin er eleminert. Karbamazepin metaboliseres i hovedsak over CYP 3A, men er også substrat for CYP 2C8/9.

Flunitrazepam metaboliseres av CYP 3A (2).

Hereditær warfarin resistens er sjelden. RELIS har ingen opplysninger om pasienten som kan belyse denne problemstillingen.

KONKLUSJON På grunn av induksjon av CYP 2C8/9 er det sannsynlig at effekten av warfarin-s vil være dårligere enn forventet. Det er ikke mulig å si hvor lenge effekten av enzyminduksjonen vil vedvare, og responsen på warfarinbehandlingen bør følges med hyppige INR målinger. Warfarin-R er en hemmer av CYP 2C8/9 og kan gi en svak økning av karbamazepin. Induksjon av CYP 3A vil gi redusert effekt av flunitrazepam, men flunitrazepam vil ikke påvirke effekten av warfarin.

Referenser:
  1. www.aafp.org/afp/990201ap/635.html (20.06.00).
  2. Osser DN, Oesterheld JR (editors). P450 Drug Interactions: warfarin, carbamazepine, flunitrazepam. Version 1.28. Copyright 1997-2000.