Antibiotika og interaksjon med p-piller i form av økt blødning
Fråga: En pasient har brukt Yasmin (drospirenon/etinyløstradiol) i mange år. Hun har nå på grunn av en hissig hudinfeksjon brukt Ery-Max (erytromycin) siden september, og før det brukt andre typer antibiotika (Apocillin, Dalacin, Keflex) siden midten av august. Hennes menstruasjoner har tidligere vært velregulerte og korte, med lite blødning. Siden september har hun hatt store og langvarige menstruasjoner. I Felleskatalogen står det at erytromycin i sjeldne tilfeller kan hemme opptak og derved effekt av p-piller. Kan den langvarige antibiotikabruken være årsaken til at p-pillene ikke lenger gir ønsket effekt på blødningsmengde og varighet?
Svar: P-piller og antibiotika generelt
I den norske preparatomtalen for Yasmin er det angitt at det er sett manglende prevensjonseffekt ved bruk sammen med antibiotika, slik som penicilliner og tetracykliner (1).
Den norske interaksjonsdatabasen, DRUID, angir at kombinasjonen mellom antibiotika og p-piller kan medføre risiko for nedsatt antikonsepsjonseffekt på grunn av effekt på tarmfloraen og eventuelt også diaré (2). Det finnes noen få anekdotiske rapporter om redusert antikonsepsjonseffekt ved bruk av antibiotika og p-piller, men dette er generelt ikke vist i kliniske studier (3). I følge andre anerkjente interaksjonsdatabaser er interaksjonen mellom p-piller og antibiotika ikke ansett å være klinisk relevant med tanke på antikonsepsjonseffekt for de aller fleste kvinner (4,5).
Etinyløstradiol undergår enterohepatisk sirkulasjon etter omfattende førstepassasjemetabolisme, det vil si at etinyløstradiol utskilles som sulfat- eller glukoronidkonjugat i gallen. Intestinale bakterier hydrolyserer konjugatet og gjør fritt etinyløstradiol tilgjengelig for reapsorbsjon. Bredspektrede antibiotika kan forstyrre den intestinale normalfloraen og dermed teoretisk redusere den enterohepatiske sirkulasjonen av etinyløstradiol og følgelig redusere konsentrasjonen av etinyløstradiol i blodet (3,6-9). Gestagener (i dette tilfellet drospirenon) gjennomgår ikke enterohepatisk sirkulasjon og påvirkes ikke av denne potensielle interaksjonsmekanismen (3,6,9). Selv om det synes å være enighet om at bruk av antibiotika ikke påvirker antikonsepsjonseffekten av p-piller hos de fleste kvinner, er det stilt spørsmål om denne mekanismen kan være klinisk relevant for en liten gruppe kvinner som i utgangspunktet har relativt lave konsentrasjoner av p-pillehormonene (3,6-9).
P-piller og antibiotika som påvirker CYP-enzymer
Etinyløstradiol metaboliseres i hovedsak av CYP3A4, og i mindre grad av CYP2C9 (10). Erytromycin er en moderat hemmer av CYP3A4. Teoretisk sett kan man derfor forvente at erytromycin skal redusere metabolismen, og dermed øke plasmanivået, av etinyløstradiol. Til tross for dette er det få rapporter om farmakokinetiske interaksjoner mellom CYP3A4-hemmere og etinyløstradiol (10). Flukonazol er en annen CYP3A4-hemmer (og CYP2C9-hemmer) som i forsøk er vist å øke plasmakonsentrasjonen (AUC) av etinyløstradiol med 20-30 % (11). Gestagenkomponenten i p-piller kan også påvirkes av CYP3A4-hemmere, men generelt i mindre grad enn etinyløstradiol (11).
I en kontrollert studie blant postmenopausale kvinner gitt en p-pille med østradiol/dienogest og erytromycin ble det registrert en økning i plasmakonsentrasjonen (AUC) av østradiol og dienogest på henholdsvis 62 % og 33 %. Den kliniske relevansen av denne interaksjonen er ikke kjent (3,12).
Hormonnivå og blødninger
Den totale menstruasjonsblødningen er redusert med opp til 40 % hos faste brukere av p-piller. Blødningen kan reduseres mest av p-piller med en relativ høy gestagen-østrogenratio. Balansen (ratioen) mellom østrogen- og gestagenkomponenten i p-pillen avgjør den endometriske aktiviteten og dermed også sannsynligheten for intermenstruelle blødninger (gjennombruddsblødning og spotting) (9). Etter vår vurdering vil en endring i etinyløstradiol-drospirenon-ratioen, enten i form av økt etinyløstradiolnivå gjennom CYP-hemming eller redusert etinyløstradiolnivå gjennom redusert enterohepatisk sirkulasjon, kunne føre til et endret blødningsmønster.
Konklusjon
Selv om interaksjonen mellom p-piller og antibiotika ikke er ansett for å være klinisk relevant for de aller fleste kvinner, er det teoretiske holdepunkter for at en slik interaksjon kan oppstå hos enkelte. Ut i fra dette og den tidsmessige sammenhengen mellom antibiotikabruk og blødning anser vi at en interaksjon i dette tilfellet er mulig.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Yasmin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 22. september 2010).
- Spigset O, redaktør. Drug Information Database (DRUID) http://www.interaksjoner.no/ (Søk: 19. november 2010).
- Baxter K, editor. Stockley's Drug Interactions. London: Pharmaceutical Press. Electronic version. (Søk: 19. november 2010).
- Eiermann B, redaktør. Janusinfo - Swedish Finnish Interaction X-referencing. http://www.janusinfo.se/sfinx/interactions/index_menus.jsp (Søk: 19. november 2010).
- Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (Søk: 29. november 2010).
- Elomaa K, Ranta S et al. The possible role of enterohepatic cycling on bioavailability of norethisterone and gestodene in women using combined oral contraceptives. Contraception 2001; 63: 13-8.
- Roberts MS, Magnusson BM et al. Enterohepatic circulation - physiological, pharmacokinetic and clinical implications. Clin Pharmacokinet 2002; 41(10): 751-90.
- Summers A. Interaction of antibiotics and oral contraceptives. Emerg Nurse 2008; 16(6): 20-1.
- Koda-Kimble MA, Young LY, editors. Applied therapeutics: the clinical use of drugs 2009; 9th ed.: 45-1-18.
- Zhang H, Cui D et al. Pharmacokinetic drug interactions involving 17alpha-ethinylestradiol - a new look at an old drug. Clin Pharmacokinet 2007; 46(2): 133-57.
- Molden E (red.). cyp450.no http://www.cyp450.no/ (Lest: 22. november 2010).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Qlaira. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 4. september 2009).