Frågedatum: 2010-12-14

RELIS database 2010; id.nr. 2342, RELIS Nord-Norge

Neseskylling med budesonid og amfotericin B mot bihuleplager

Fråga: Vi har en kunde som har vært i kontakt med en amerikansk lege og fått anbefalt å skylle nesen med en blanding av budesonid (Entocort) og amfotericin B (Fungizone) fordi hun plages med bihulene. Kan dere finne ut noe om dette - eventuelt dosering og behandlingstid? Det skal visstnok fortynnes med saltvann og skylles ved hjelp av et nesehorn. Henvendelse fra farmasøyt.

Svar: Bihulebetennelse (Sinusitt)
Bihulene er hule luftlommer i ansiktsbena og hodeskallen. Disse er forbundet med nesehulen, og har en liten åpning ut til nesen. Bihulene er dekket av et tynt slimhinnelag som vanligvis produserer en liten mengde slim for å holde bihulene friske og fuktige. Bihulebetennelse er en infeksjon i disse hulrommene som gjør at slimhinnen hovner opp og slimet blir tykkere og seigere. Dette gir økt risiko for blokkering av bihulene (redusert drenasje) og et økt trykk, noe som utløser smerte (1).

Rhinosinusitt inkluderer både betennelse i nese og i bihulene, og er dermed et videre begrep. Det ser imidlertid ut til at sinusitt og rhinosinusitt brukes om hverandre (2). Mens akutt rhinosinusitt (< 4 ukers varighet) som regel skyldes bakteriell infeksjon, er den eksakte årsaken til kronisk rhinosinusitt (symptomer > 12 uker, med eller uten nasale polypper) mer usikker. Noen kilder spekulerer i om kronisk rhinosinusitt kan skyldes soppkolonisering, hvor plagene ikke skyldes soppinfeksjonen i seg selv, men at det oppstår en immunologisk reaksjon hos pasientene som følge av soppkoloniseringen. Ut fra en slik hypotese synes det å være rasjonelt å forsøke behandling med et antimyotikum, som for eksempel amfotericin B. For å unngå systemisk toksisitet assosiert med peroral behandling har man forsøkt lokalbehandling med nesespray eller neseskylling (3).

Amfotericin B til nasal administrasjon
Vi har ved søk i medisinsk litteratur funnet noen studier på amfotericin B til nasal administrasjon, hovedsakelig hos pasienter med rhinosinusitt. Forfatterne av en oversiktsartikkel fra 2008 konkluderer med at tilgjengelig dokumentasjon gir få holdepunkter for positive effekter av nasal administrasjon (neseskylling) med amfotericin B hos pasienter med kronisk sinusitt. I studiene det henvises til ble det foretatt neseskylling med 20-25 ml av 100-250 mikrogram/ml amfotericin B-løsning over en behandlingsperiode på 4 uker til 6 måneder. Til tross for at enkelte studier rapporterer om forbedringer sett radiografisk, samsvarer ikke disse resultatene med symptomatiske forbedringer hos samme pasient. I andre studier har man funnet forverring av symptomer hos pasienter med kronisk sinusitt som har gjennomgått nesekylling med amfotericin B (3). En oversiktsartikkel fra 2010 bekrefter at dokumentasjonen omkring nasal administrasjon med amfotericin B er motstridende, og at det ikke er holdepunkter for å kunne anbefale denne administrasjonsformen (i gitt konsentrasjon og dosering) hos pasienter med kronisk rhinosinusitt. Det kan imidlertid være av interesse å utføre nye studier for å se om høyere konsentrasjoner av amfotericin B vil gi bedre klinisk effekt (4).

Nedenfor følger en kort gjennomgang av et par av de største og metodologisk mest robuste studiene, hvor også fremstilling av amfotericin B-løsningen er beskrevet.

Ebbens og medarbeidere gjennomførte en randomisert, dobbeltblind placebo-kontrollert studie med 116 inkluderte pasienter med eller uten nasale polypper. Hvert nesebor ble skyllet med 25 ml amfotericin B-løsning (100 mikrogram/ml) eller placebo to ganger daglig i tre måneder. Bruk av steroidnesespray (ikke nærmere spesifisert) i normal dosering var tillatt dersom denne ble brukt kontinuerlig gjennom hele studien. Forfatterne fant ingen forskjeller mellom gruppene, og konkluderer med at neseskylling med amfotericin B i angitt dosering og behandlingsperiode, ikke reduserer symptomer hos pasienter med kronisk rhinosinusitt sammenlignet med placebo, og anbefales derfor ikke som et behandlingsalternativ til denne pasientgruppen. Når det gjelder amfotericin B-løsningen ble denne laget med utgangspunkt i injeksjonsvæske fortynnet med sterilt vann tilsatt 2,5 % glukose. Forfatterne begrunner valg av fortynningsvæske med at amfotericin B kan felles ut i saltvann. Glukose er derimot forenelig med amfotericin B, og vil kunne redusere nasal irritasjon (5).

I en nyere studie ble effekten av amfotericin B neseskylling (40 mikrogram/ml) sammenlignet med placebo hos 70 pasienter med kronisk rhinosinusitt, men uten nasale polypper. Forfatterne fant at neseskylling med amfotericin B viste forbedring både symptomatisk og ved endoskopisk undersøkelse, men effekten var ikke bedre enn med neseskylling hvor kun saltvann var brukt (placebogruppen) (6). I denne studien var amfotericin B-løsningen laget på følgende måte: seks ampuller med amfotericin B (50 mg/ampulle) ble blandet med 60 ml sterilt vann i en lystett beholder og oppbevart i kjøleskap. Videre ble pasientene fortalt at de umiddelbart før bruk skulle tilsette 4 ml amfotericin B-løsning (bestående av 20 mg amfotericin B) i 500 ml saltvann, og skylle hvert nesebor med 250 ml løsning én gang daglig. Bruksferdig løsning hadde da en konsentrasjon på 40 mikrogram/ml. Behandlingen foregikk over en periode på fire uker, og pasientene ble fortalt at de i løpet av studien ikke måtte bruke orale antibiotika, orale antimyotikum, orale steroider eller nesespray (6).

RELIS har tidligere besvart et spørsmål som gjaldt tilberedelse av amfotericin B-formulering til nasal administrasjon med utgangspunkt i amfotericin B sugetabletter, løst i saltvann. RELIS frarådet angitt bruk av amfotericin B og anga at det er usikkert hvorvidt tabletten løser seg opp i tilstrekkelig grad, og eventuelt hvor lang tid dette vil ta. På grunn av risiko for utfelling er det uheldig å bruke saltvann som løsningsmiddel. Videre har man ikke kjennskap til hvordan hjelpestoffene vil innvirke på neseslimhinnen, og det finnes ingen studier som har undersøkt denne administrasjonsformen for dette preparatet. Ingen av studiene som beskriver nasal bruk av amfotericin B angir tablettform som utgangspunkt for de nasale preparatene (7).

Budesonid til nasal administrasjon
Vi har ikke funnet noen studier som spesifikt har undersøkt effekten ved å skylle nesen med en blanding av budesonid og amfotericin B hos pasienter med bihulebetennelse, men i følge én kilde (6) var det i flere av studiene som undersøkte effekten av neseskylling med amfotericin B utbredt med samtidig bruk av nasale glukokortikoider.

Budesonid er i følge en kilde ikke godkjent av amerikanske legemiddelmyndigheter (FDA) for bruk ved bihulebetennelse (8), men det foreligger noen få mindre studier som indikerer mulig effekt av nasal behandling, i form av nesespray eller neseskylling, og en kilde angir også at neseskylling med budesonid er noe i bruk i klinikken. Så vidt vi kan se er det relativt få studier på neseskylling med budesonid hos pasienter med kronisk rhinosinusitt, og disse er små og metodologisk svake (9,10).

Nedenfor følger en kort gjennomgang av studier på denne bruken, hvor også fremstilling av budesonid-løsningen er beskrevet.

Forfatterne av en åpen, prospektiv studie med kun ni inkluderte pasienter konkluderer med at bruk av budesonid neseskylling anses som trygt ved korttidsbehandling for å redusere symptomer hos pasienter med kronisk sinusitt. Pasientene ble instruert om å bruke budesonid 0,25 mg (1 ampulle) per nesebor daglig i 30 dager. Innholdet i hver ampulle ble fortynnet i 5 ml isotont saltvann. Resultatene må imidlertid tolkes med forsiktighet på grunn av et lavt antall inkluderte pasienter, og fordi det ikke var inkludert en kontrollgruppe. Videre påpeker forfatterne at bruk av budesonid som nesekylling er ”off-label” bruk, og dermed ikke godkjent av FDA (9).

Bhalla og medarbeidere gjennomførte en retrospektiv, beskrivende studie med bakgrunn i 18 journaler til pasienter diagnostisert med kronisk rhinosinusitt med polypper som fikk behandling budesonid neseskylling. Utgangspunktet for studien var å undersøke om slik behandling påvirket hypotalamus-hypofyse-binyrebark-aksen, og den terapeutiske effekten av denne behandlingen ble ikke undersøkt. Forfatterne mener at kronisk rhinosinusitt vil kunne være motstandsdyktige mot topikal steroidbehandling gitt som nesespray. De angir at en høyere topikal steroiddose, som kan oppnås med neseskylling med budesonid, kan fungere godt som behandlingsalternativ hos denne pasientgruppen, og effekten av slik behandling bør undersøkes nærmere. Det ble i denne studien tatt utgangspunkt i en budesonidsuspensjon (ikke nærmere spesifisert), og 1 mg budesoniddose ble løst i 240 ml saltvann. Pasientene skyllet hvert nesebor med 60 ml budesonid-løsning to ganger daglig i minst åtte uker (10).

Noe tilsvarende har Welch og medarbeidere undersøkt kortisolnivå i en åpen studie med 10 inkluderte pasienter som nylig hadde gjennomgått en endoskopisk sinusoperasjon (av ukjent årsak). Pasientene skyllet med budesonid 0,5 mg/2 ml fortynnet i 240 ml saltvann to ganger daglig i seks uker. Forfatterne fant ingen påvirkning på kortisolnivået, og konkluderer med at skylling med budesonid-løsning kan være et trygt alternativ til tradisjonell aerosol steroidnesespray hos denne pasientgruppen. Heller ikke denne studien undersøke den terapeutiske effekten ved denne behandlingen (11).

Konklusjon
Neseskylling med amfotericin B og budesonid er ikke godkjent av legemiddelmyndighetene, og slik behandling vil være off-label, noe som medfører ekstra ansvar for forskriver. Vi har ikke funnet noen entydige anbefalinger angående doser og behandlingsvarighet, men noe erfaring foreligger fra de kliniske studiene som er gjort. Når det gjelder neseskylling med amfotericin B er det så langt ikke dokumentert noen betydelig effekt av slik behandling, og vi har ikke funnet noen gode studier som har undersøkt effekten av neseskylling med budesonid.

Budesonid er for øvrig tilgjengelig som nesespray, og man bør vurdere om det ikke er mer hensiktsmessig å benytte et slikt preparat fremfor å lage egne løsninger, basert på formuleringer som ikke er beregnet til nasal administrasjon.

Pasienten må i dette tilfelle kontakte lege som vil kunne foreta en vurdering av sykdom og eventuell behandling, samt forskrivning av nødvendige legemidler.

1. Norsk helseinformatikk. http://www.nhi.no/ (Lest: 02.12.2010).
2. Brown C. Chronic rhinosinusitis – “It’s my sinus doc!” Australian family physician 2008; 37(4): 306-10.
3. Stankiewicz JA, Musgrave BK et al. Nasal amphotericin irrigation in chronic rhinosinusitis. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2008; 16(1): 44-6.
4. Lupa M, Amedee R. Is topical amphotericin B efficacious in the treatment of chronic rhinosinusitis? Laryngoscope 2010; 120(6): 1080-1.
5. Ebbens FA, Scadding GK et al. Amphotericin B nasal lavages: Not a solution for patients with chronic rhinosinusitis. J Allergy Clin Immunol 2006; 118(5): 1149-56.
6. Liang KL, Su MC et al. Amphotericin B irrigation for the treatment of chronic rhinosinusitis without nasal polyps: A randomized, placebo-controlled, double-blind study. Am J Rhinol 2008; 22(1): 52-8.
7. RELIS database 2005; spm.nr. 891, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
8. Klasco RK (Ed): Budesonide (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (Lest: 06.12.2010).
9. Sachanandani NS, Piccirillo JF et al. The effect of nasally administered budesonide respules on adrenal cortex function in patients with chronic rhinosinusitis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2009; 135(3): 303-7.
10. Bhalla RK, Payton K et al. Safety of budesonide in saline sinonasal irrigations in the management of chronic rhinosinusitis with polyposis: lack of significant adrenal suppression 2008; 37(6): 821-5.
11. Welch KC, Thaler ER et al. The effects of serum and urinary cortisol levels of topical intranasal irrigations with budesonide added to saline in patients with reccurent polyposis after endoscopic sinus surgery. Am J Rhinol Allergy 2010; 24(1): 26-8.