Oppkast og magesmerter som bivirkning av litiumsulfat

Fråga: En kvinne i 50-årene har vært plaget med magen i over et år, i form av oppkast og intense magesmerter som kan vare i en uke. Hun har disse plagene omtrent én gang hver måned. Hun har vært til medisinsk utredning, og det ble konkludert med at hun har lettgradig refluksøsofagitt og cardiainsuffisiens som ikke helt forklarer hennes symptombilde. Hun bruker: Lithionit 42 mg x 2, Efexor depot 150 mg x 1, Losec 20 mg x 2, Detrusitol 4 mg x1, Spirix 25 mg x1, Ranitidin 150 mg x 1, Nexium 40 mg x 1, Folsyre 1 mg x 1, AFI B total x 3. Ved behov: Sumatriptan 100 mg x2, Imigran 100 mg x 2, Afipran 10 mg x 3, Truxal 25 mg x 3. Serumlitium: 0,6 mmol/l. Legen spør om oppkast og magesmerter kan være mulig/sannsynlig bivirkning av Lithionit (litiumsulfat) og om det eventuelt kan byttes til Litarex (litiumsitrat)? Kan det være bivirkning fra et av de andre legemidlene?

Svar: Bivirkninger av litium og ulike litiumsalter
Kvalme og magesmerter er vanlige bivirkninger (1:10-1:100) av litium. Gastrointestinale symptomer er vanlig ved oppstart, men avtar normalt gradvis eller forsvinner raskt. Symptomer på litiumtoksisitet kan være kvalme og oppkast, men også utydelig tale, døsighet, grov tremor, diaré, muskelfascikulasjon og forvirring (1a,2).

En mindre, dobbeltblind crossoverstudie (n=18) sammenliknet bivirkningene av litiumsulfat (Lithionit) og litiumsitrat (Litarex). Det var ingen forskjeller i frekvens og intensitet på bivirkningene mellom de to legemidlene (3). Det er foreslått i litteraturen at bytte fra litiumsulfat (Lithionit) til litiumkarbonat (Priadel) kan gi mindre besvær med diaré (4). En anne kilde nevner at bytte fra litiumkarbonat (Priadel) til litiumsitrat (Litarex) i enkelte tilfeller kan forbedre gastrointestinale symptomer (5).

Gastrointestinale bivirkninger av pasientens andre legemidler og interaksjoner
Flere av pasientens andre legemidler kan gi gastrointestinale bivirkninger, som kvalme, oppkast og magesmerter (1b-h). Dette er oppsummert i tabellen nedenfor. Magesmerter eller oppkast er ikke ført opp som kjente bivirkninger i preparatomtalene for Ranitidin, Folsyre, eller AFI B-total.

I følge oppgitt informasjon behandles pasienten både med omeprazol og esomeprazol, noe som er lite hensiktsmessig på grunn av legemidlenes identiske virkemåte og bivirkningsprofil. Maksimal dose esomeprazol ved gastroøsofagal reflukssykdom er 40 mg (1f), og doseringer utover dette øker risikoen for bivirkninger.

Vi har undersøkt om noen av legemidlene interagerer farmakokinetisk med litium (6-8). Det finnes en rapport om økning i serumlitium ved bruk av spironolakton (fra 0,63 mmol/l til 0,9 mmol/l) som fortsatte i flere dager etter seponering av spironolakton. Det er svært begrenset dokumentasjon om denne potensielle interaksjonen, men generell monitorering av litium anbefales (6). Vi har ikke funnet farmakokinetiske interaksjoner med noen av pasientens andre legemidler. Pasientens legemiddelbruk (både reseptbelagt og reseptfritt) forut eller under mageplagene bør kartlegges. Litium kan også interagere farmakokinetisk med naturlegemidler, kosttilskudd, og urter (6).

Legemiddel/frekvens	Svært vanlige (>1:10)	Vanlige (1:10-1:100)	Mindre vanlige (1:100-1:1000)	Ukjent frekvens
Venlafaksin (Efexor depot)	Kvalme	Oppkast	-	-
Omeprazol (Losec)	-	Magesmerter, kvalme/oppkast	-	-
Tolterodin (Detrusitol)	-	Magesmerter	-	Brekninger/oppkast
Spironolakton (Spirix)	-	Kvalme	-	-
Esomeprazol (Nexium)	-	Magesmerter, kvalme/brekninger	-	-
Sumatriptan (Imigran/Sumatriptan)	-	Kvalme/oppkast*	-	-
Metoklopramid (Afipran)	-	Kvalme	Oppkast	-

*Uklart hvorvidt dette skyldes legemiddelet eller sykdommen.

Litiumtoksisitet
Litium har et smalt terapeutisk område (0,4-1,0 mmol/l; avhengig av effekt og bivirkninger)(9). Bestemmelse av serumlitium må alltid foretas ved tegn på forgiftning (1a). Kronisk litiumintoksikasjon kan forårsakes av endret dose, redusert nyrefunksjon, interaksjoner, samtidig sykdom med redusert sirkulasjonsvolum, kirurgi, og endringer i kalium-, natrium- og vannbalansen (5,10). Kronisk litiumintoksikasjon kan derfor også oppstå ved konstant litiumdosering; i en retrospektiv studie opplevde 35 pasienter (av totalt 131 pasienter) symptomer på litiumtoksisitet til tross for at litiumdosen var uendret (10).

En kasuistikk beskriver en 35-årig kvinne med bipolar lidelse som ble innlagt på intensivavdeling med epigastrisk oppblåsthet, abdominal smerte, kvalme, og polyuri med tre års varighet. Hun hadde vært behandlet med litiumkarbonat 1200 mg per dag og hele tiden vært innenfor det terapeutiske området (oppgitt til: 0,5-1,5 mmol/l). Hun hadde tidligere vært utredet for gastrointestinale lidelser, men undersøkelsene var negative. Hun hadde diaré og oppkast fem dager før innleggelsen. Serumlitium var 1,67 mmol/l. Hun ble behandlet med intravenøs hydrering med saltvann, men kvinnen utviklet stupor og tremor (serumlitium: 1,44 mmol/l). Det ble derfor iverksatt venovenøs hemodiafiltrasjon til serumlitium var under 1 mmol/l. Både polyuri og nevrologiske og gastrointestinale symptomer forsvant. Forfatterne poengterer at litiumintoksikasjon kan gi varierte kliniske manifestasjoner og symptomer som ikke nødvendigvis korrelerer med nivået av serumlitium. De anbefaler at serumlitium måles med kortere intervaller ved gastrointestinale symptomer hos litiumbehandlede pasienter (11).

Vi har ved litteratursøk ikke funnet noe som kan forklare at symptomene til denne pasienten oppstår periodisk. Serumlitiummåling i perioder med gastrointestinale symptomer kan avdekke eventuelle svingninger i litiumnivået.

Konklusjon
Oppkast og magesmerter er kjente bivirkninger av litium; en sammenheng med pasientens symptomer kan derfor ikke utelukkes. Gastrointestinale symptomer er også blant symptomene på litiumintoksikasjon. Det er lite dokumentasjon for at bytte fra litiumsulfat (Lithionit) til litiumsitrat (Litarex) skal ha en positiv effekt på gastrointestinale bivirkninger. En rekke av pasientens andre legemidler kan også gi oppkast og magesmerter som bivirkning.

Merknad 18. mars 2011: Denne utredningen har fått et oppfølgingsspørsmål som er tilgjengelig her:
RELIS database 2011; spm.nr. 2427, RELIS Nord-Norge.

Referenser:

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Lithionit (Sist endret: 20. april 2004), b) Efexor Depot (Sist endret: 21. desember 2010), c) Losec (Sist endret: 24. august 2006), d) Detrusitol (Sist endret: 29. oktober 2010), e) Spirix (Sist endret: 15. mars 2006), f) Nexium (Sist endret: 1. februar 2011), g) Imigran (Sist endret: 31. mai 2010), h) Truxal (Sist endret: 21. mai 2010). http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok
2. Aronson JK, editor. Meyler's side effects of psychiatric drugs 2009; 1st ed.: 144.
3. Widerlöv E. A comparative double-blind study of the side effects of Litarex and Lithionit [abstract]. Acta Psychiatr Scand 1976; 54(4): 294-302.
4. RELIS database 2003; spm.nr. 2285, RELIS Vest. (www.relis.no/database)
5. Grandjean E, Aubry J-M. Lithium: updated human knowledge using an evidence-based approach. Part III: clinical safety. CNS Drugs 2009; 23(5): 397-418.
6. Baxter K, editor. Stockley's Drug Interactions. London: Pharmaceutical Press. Electronic version. (25. februar 2011).
7. Spigset O, redaktør. Drug Information Database (DRUID) http://www.interaksjoner.no/ (22. februar 2011).
8. Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (25. februar 2011).
9. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (22. februar 2011).
10. Chen K-P, Shen WW et al. Implication of serum concentration monitoring in patients with lithium intoxication. Psychiatry Clin Neurosci 2004; 58: 25-9.
11. Perale L, Strizzolo L et al. Adynamic ileus in chronic lithium intoxication [letter]. J Emer Med 2010; 38(4): 502-6.