Frågedatum: 2011-03-22

RELIS database 2011; id.nr. 2434, RELIS Nord-Norge

Aripiprazol og graviditet

Fråga: En ung kvinne med bipolar lidelse er nylig blitt gravid. Hun bruker Abilify (aripiprazol) med god effekt. Behandlende lege ønsker informasjon om risiko ved bruk av aripiprazol under graviditet.

Svar: Psykisk sykdom og graviditet
Ved psykisk sykdom hos mor kan manglende behandling eller tilbakefall av grunnlidelse i forbindelse med graviditet i seg selv være forbundet med økt risiko for komplikasjoner hos både mor og barn. Bipolar lidelse er blant annet assosiert med økt risiko for prematur fødsel og lav fødselsvekt. Risikoen for impulsiv og selvdestruktiv adferd kan også øke, noe som i verste fall kan få alvorlige konsekvenser for fosteret eller det nyfødte barnet. Risikoen ved ikke å behandle alvorlig psykisk sykdom hos den gravide vil i mange situasjoner overstige risikoen for potensielle legemiddelassosierte fosterskader (1,2). Ved bruk av psykofarmaka under graviditet bør man om mulig tilstrebe monoterapi og bruk av lavest mulige effektive dose. Mange farmakokinetiske forhold forandres under svangerskapet, og maternale serumkonsentrasjonsmålinger kan være et nyttig hjelpemiddel for å finne optimal dosering (1).

Graviditet hos kvinner med bipolar lidelse anses som risikosvangerskap, og det er nødvendig med ekstra nøye oppfølging, fortrinnsvis i samarbeid mellom helsestasjon, fastlege og psykiater. Fødeavdelingen bør også involveres tidlig (3).

Nedenfor følger en kort gjennomgang av tilgjengelig dokumentasjon på bruk av aripiprazol samt antipsykotika generelt under graviditet. For en oversikt over behandling av bipolar lidelse under svangerskap henvises det for øvrig til en nylig publisert artikkel i Tidsskrift for den norske legeforening (3).

Aripiprazol og graviditet
Dyrestudier
Aripiprazol har i dyrestudier gitt fosterskadelige effekter som forsinket føtal utvikling med redusert føtal vekt, diafragmabrokk, reproduksjonstoksisitet hos jenteavkom, ikke nedfalne testikler, spontanabort, føtal mortalitet og skjelettmisdannelser (som sammenvokste brystbein). De fleste effektene er observert ved doser i størrelsesordenen 3-11 ganger maksimalt anbefalt humanterapeutisk dose, men i følge produsenten er fosterskadelige effekter også observert ved subterapeutiske doser (4,5). Data fra dyrestudier kan imidlertid ikke uten videre overføres til mennesker, og den kliniske betydningen av disse funnene er derfor usikker.

Humane data
Dokumentasjon på bruk av aripiprazol under graviditet hos mennesker er begrenset til 10-15 eksponerte svangerskap. Fem kasuistikker beskriver maternal bruk av aripiprazol i ulike stadier av svangerskapet. En kvinne brukte aripiprazol 15 mg/dag frem til 8. svangerskapsuke. På grunn av tilbakefall av sykdommen i svangerskapsuke 20 gjenopptok hun behandling med 10 mg/dag, og hun fortsatte med denne dosen ut svangerskapet (6). I et annet tilfelle ble aripiprazol brukt fra svangerskapsuke 29 i doser økende fra 10 mg/dag til 15 mg/dag, med seponering syv dager før fødselen (7). I et tredje tilfelle ble aripiprazol 20 mg/dag brukt fra 8. svangerskapsuke og ut svangerskapet (8). I ytterligere to tilfeller ble aripiprazol brukt gjennom hele svangerskapet med ukjent dose i det ene tilfellet (9) og 15 mg/dag i det andre tilfellet (10). I alle fem tilfellene fødte kvinnene barn uten misdannelser med normal utvikling ved oppfølging frem til 3-12 måneders alder.

I en retrospektiv studie på bruk av atypiske antipsykotika under graviditet var aripiprazol brukt i to tilfeller. Begge pasientene hadde brukt aripiprazol ved befruktning og trolig gjennom hele svangerskapet. Et av barna, hvis mor hadde brukt aripiprazol 15 mg/dag, ble født med ventrikulomegali og hydrocefalus. Forfatterne oppgir at moren ikke brukte andre legemidler, narkotika, alkohol eller tobakk, og svangerskapet hadde forløpt uten komplikasjoner (11). En annen kilde viser til to tilfeller med nevralrørsdefekt som førte til spontanabort i andre trimester hos kvinner som hadde brukt aripiprazol under graviditeten. Denne informasjonen gjenfinnes imidlertid ikke i originalkilden som det henvises til (12). Det svenske medisinske fødselsregisteret har data på fem barn hvis mødre hadde brukt aripiprazol under graviditeten. Ingen av barna hadde misdannelsesdiagnoser (13).

På grunn av observasjon av fosterskadelige effekter i dyrestudier og svært begrenset humane data fraråder flere kilder bruk av aripiprazol under graviditet. Det angis at aripiprazol kun bør brukes av gravide dersom fordelen ved behandlingen oppveier en potensiell og i stor grad ukjent risiko for fosteret (1,2,4,5,10).

Antipsykotika generelt og graviditet
Det er ingen sikre holdepunkter for økt risiko for strukturelle misdannelser ved bruk av antipsykotika under graviditet, men dokumentasjonsgrunnlaget er begrenset og hovedsakelig basert på kasusrapporter og retrospektive studier. For noen førstegenerasjons antipsykotika (fenotiaziner) er det relativt mye data, men da hovedsakelig på indikasjonen hyperemesis gravidarum hvor dosene som brukes er lavere enn ved psykoser, og resultater fra disse studiene kan ikke uten videre ekstrapoleres til andre indikasjoner. Videre har studiene metodologiske svakheter og er ikke tilstrekkelig store til å kunne påvise eventuelt økt risiko for sjeldne misdannelser. Dette gjør det vanskelig å trekke noen sikre konklusjoner om sikkerheten ved bruk av førstegenerasjons antipsykotika under graviditet (1,14).

Atypiske antipsykotika er heller ikke vist å gi økt risiko for misdannelser, men dokumentasjonen på bruk under graviditet er mindre omfattende enn for førstegenerasjons antipsykotika. Mest erfaring foreligger for olanzapin, klozapin, kvetiapin og risperidon, men ved valg av antipsykotika under graviditet bør man også ta i betraktning de ulike legemidlenes bivirkningsprofil. Blant atypiske antipsykotika er trolig risikoen for metabolske bivirkninger under svangerskapet størst for olanzapin og klozapin, og betydelig vektøkning og blodsukkerstigning eller diabetes kan være uheldig for svangerskapsforløpet (1,14).

Bruk av førstegenerasjons antipsykotika i senere del av graviditeten er assosiert med risiko for ekstrapyrimidale bivirkninger og abstinenssymptomer hos nyfødte. Risikoen for slike reaksjoner antas å være lavere ved bruk av atypiske antipsykotika, men abstinensreaksjoner og adaptasjonsproblemer er observert hos nyfødte også ved bruk av atypiske antipsykotika. Ved maternal bruk av antipsykotika i siste trimester anbefales derfor observasjon av barnet etter fødselen. For å redusere risikoen for neonatale symptomer angir flere kilder at man kan vurdere å trappe ned dosen, eventuelt seponere, antipsykotikumet når fødselen nærmer seg (1,14). RELIS er imidlertid ikke kjent med at dette har dokumentert effekt på risikoen for neonatale reaksjoner, og man må også vurdere en eventuell gevinst av dette opp mot risikoen for forverring av maternal sykdom. Det finnes foreløpig svært lite data på risiko for eventuelle langtidseffekter på sentralnervesystemet hos barn som har blitt eksponert for antipsykotika under svangerskapet (15).

Graviditet hos kvinne som allerede bruker et antipsykotikum
Ved graviditet hos en kvinne som allerede er stabilisert på og har god effekt av et gitt antipsykotikum anbefaler flere kilder at man fortsetter denne behandlingen fremfor å bytte til et annet legemiddel. Adekvat behandling av mors sykdom er viktig, og svangerskapstiden er lite egnet til å eksperimentere med effekt og tåleevne for ulike antipsykotika (1,3,14).

Konklusjon
Aripiprazol har gitt fosterskadelige effekter i dyrestudier, og tilgjengelig dokumentasjon på bruk under svangerskap hos mennesker er for begrenset til at man kan trekke noen konklusjoner om risiko for eventuelle fosterskadelige effekter. Aripiprazol bør derfor i utgangspunktet unngås under graviditet, med mindre fordelen ved behandlingen oppveier potensiell og i stor grad ukjent risiko for fosteret.

Adekvat behandling av mors sykdom under graviditet er imidlertid vesentlig, og hvis en kvinne som allerede er stabilisert på og har god effekt av et antipsykotikum blir gravid anbefaler flere kilder at behandlingen fortsettes.

1. RELIS database 2009; spm.nr. 1927, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
2. Gentile S. Drug treatment for mood disorders in pregnancy. Curr Opin Psychiatry 2011: 24: 34-40.
3. Berle JØ, Solberg DK et al. Behandling av bipolar lidelse under svangerskap og etter fødsel. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131(2): 126-9.
4. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2008; 8th ed.: 112-3.
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Abilify. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 15.11.2010).
6. Mendhekar DN, Sunder KR et al. Aripiprazole use in a pregnant schizoaffective woman. Bipolar Disord 2006; 8(3): 299-300.
7. Mendhekar DN, Sharma JB et al. Use of aripiprazole during late pregnancy in a woman with psychotic illness. Ann Pharmacother 2006; 40(3): 575.
8. Mervak B, Collins J et al. Case report of aripiprazole usage during pregnancy. Arch Womens Ment Health 2008; 11(3): 249-50.
9. Doulgeraki G, Karadima D et al. Pregnancy, aripiprazole and psychotherapy (abstract). Eur Psychiatry 2007; 22 (Suppl 1): S206, abstract P369 15th Association of European Psychiatrists (AEP) Congress.
10. Lutz UC, Hiemke C et al. Aripiprazole in pregnancy and lactation. A case report. J Clin Psychopharmacol 2010; 30(2): 204-5.
11. Wichman CL. Atypical antipsychotic use in pregnancy: a retrospective review. Arch Womens Ment Health 2009; 12(1): 53-7.
12. McCauley-Elsom K, Gurvich G et al. Antipsychotics in pregnancy. J Psychiatr Ment Health Nurs 2010; 17: 97-104.
13. Källen B, Källen K. Läkemedel och fosterskador. Aripiprazol. http://www.janusinfo.se/gravreg/ (Sist oppdatert 01.03.2009)
14. Gentile S. Antipsychotic therapy during early and late pregnancy. A systematic review. Schizophren Bull 2010; 36(3): 518-44.
15. Gentile S. Neurodevelopmental effects of prenatal exposure to psychotropic medications. Depression Anxiety 2010; 27: 675-86.