Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Acetylsalisylsyre og klopidogrel etter perkutan koronar intervensjon (PCI) og blødninger



Fråga: Jeg lurer på om det finnes undersøkelser på hva som er rådet for pasienter som har fått gjort PCI og som står på både Albyl-E (acetylsalisylsyre; ASA) 75 mg og Plavix (klopidogrel) 75 mg i ti måneder, og som så får plager med blødninger, blåmerker og så videre. Hvis man skal fjerne et medikament, skal man først ta klopidogrel eller ASA? Henvendelse fra lege.

Svar: Perkutan koronar intervensjon (PCI)
PCI er en behandlingsform der man åpner stenoserte eller okkluderte koronararterier med kateterbaserte teknikker (1). Stent, enten ren metallstent eller medikamentavgivende stent, benyttes ved omtrent 95 % av alle PCI-prosedyrer. Stenttrombose/restenose er en farlig komplikasjon etter PCI. Restenose opptrer i løpet av de første seks månedene hos omtrent 40 % av pasientene som har fått gjennomført PCI med ballongblokking uten stent; restenoseforekomsten ved bruk av metallstent er omtrent 20 %, og rundt 5 % ved bruk av medikamentavgivende stent. Medikamentavgivende stent gir økt risiko for sen stenttrombose, som kan inntre måneder og år etter implantasjon (2). Vi vil i denne utredningen kun fokusere på PCI med bruk av stent.

Generelle retningslinjer for bruk av blodplatehemmere etter PCI
ASA og klopidogrel er beste profylakse mot stenttrombose. Klopidogrel gis i minimum fire uker etter implantasjon av vanlig metallstent. Ved medikamentavgivende stent anbefales klopidogrel i 9-12 måneder. Pasienter med ustabil koronarsykdom som har fått gjennomført PCI skal behandles med klopidogrel i 9-12 måneder uavhengig av stenttype. ASA gis livslangt (2,3). I amerikanske retningslinjer anbefales 12-måneders kombinasjonsbehandling med ASA og klopidogrel om det ikke er spesielt høy risiko for blødninger (3). Ifølge UpToDate er evidensen sterkest for de første seks månedene og nytten av behandlingen, tatt blødningsrisikoen i betraktning, kan være mindre etter seks måneder; i fravær av klar dokumentasjon anbefales likevel 12 måneders behandling etter medikamentstent (4). Vi har ikke funnet retningslinjer som gir konkrete råd for håndtering av pasienter med blødninger.

Hos PCI-pasienter som står på ASA og klopidogrel og som opplever blødninger vil det være en avveining mellom blødningens alvorlighetsgrad og risiko for fatal blødning og risikoen for stenttrombose. Vi vil i det følgende oppsummere disse risikoene.

Risiko for stenttrombose
Vanlige årsaker til stenttrombose er autoseponering av antitrombotiske legemidler, eller for tidlig seponering i forbindelse med kirurgi, tannbehandling eller mistanke om legemiddelintoleranse (3). Antitrombotisk behandling må derfor ikke avsluttes før den anbefalte behandlingsvarigheten uten at det er absolutt nødvendig (4). Risikoen for stenttrombose første 30 døgn er rapportert til å være 0,5-1,5 %. Insidensen av sen stenttrombose er uavklart, men det er rapportert 0,6 % stenttrombose årlig hos uselekterte pasienter med medikamentstent ved tre års oppfølging. Mortaliteten av sen stenttrombose er rapportert til 16-45 % i observasjonsstudier (3).

Risiko for blødninger ved bruk av ASA og klopidogrel
Insidensen av alvorlig blødning er i studier rapportert å være 1,1-1,3 % ved bruk av ASA alene, mot 1,7 % ved kombinasjon av ASA og klopidogrel (3,5). En annen kilde angir en økning i blødningsinsidens på 1-4 % når klopidogrel blir lagt til ASA (6). I en dansk registerstudie på 40 812 pasienter med førstegangs hjerteinfarkt ble insidensen av blødninger undersøkt. Insidensen av blødninger (fatal og non-fatal) var 2,6 % for ASA alene, 4,6 % for klopidogrel alene, og 3,7 % for ASA og klopidogrel. Justert hazard ratio (HR) med ASA som referanse var 1,33 (1,11-1,59) og 1,47 (1,28-1,69) for henholdsvis klopidogrel alene og klopidogrel kombinert med ASA. Insidensen av fatale blødninger var 0,3 %. For fatale blødninger alene viste klopidogrel monoterapi en redusert risiko (HR 0,12, 0,02-0,85). Risikoen for nytt hjerteinfarkt eller død var tre ganger så høy (HR 3,00, 2,75-3,27) blant de med non-fatal blødning sammenliknet med de som ikke opplevde non-fatal blødning (7). En observasjonsstudie undersøkte blødningsmønsteret hos 2 360 pasienter som fikk kombinasjonsbehandling med klopidogrel og ASA etter PCI. Blødningene ble klassifisert som alvorlige/alarmerende (intrakranielle, livstruende, eller krevde blodtransfusjon), indre blødninger (hematom, neseblod, blødning fra munn, øye og vagina, blod i avføring, urin eller oppkast) , eller plagsomme/overflatiske (lett blåmerke, blødning fra små kutt, petekkier, eller blodutredning). 32,4 % av pasientene fikk en blødningshendelse, hvorav 85,7 % ble klassifisert som plagsomme/overflatiske, 13,6 % som indre blødninger, og 0,7 % som alvorlige/alarmerende blødninger. 11,1 % av de som opplevde plagsomme blødninger seponerte klopidogrel. Plagsomme blødninger kan, i følge forfatterne, føre til non-compliance og økt risiko for stenttrombose (8). Etter vår vurdering kan dette også være noe av forklaringen for den økte risikoen for hjerteinfarkt eller død hos pasienter med non-fatal blødning som ble observert i den danske studien.

Hvis man ser på blødninger isolert sett vil man kunne redusere insidensen av blødninger ved å gå over fra ASA i kombinasjon med klopidogrel til ASA alene. Med utgangspunkt i tallene over vil dette bety en reduksjon i insidens på 0,4-0,6 % for alvorlige blødninger.

Preparatomtalen for klopidogrel angir at på grunn av risikoen for blødninger og hematologiske bivirkninger, bør bestemmelse av antall blodceller og/eller andre passende tester umiddelbart vurderes hvis kliniske symptomer som tyder på blødning opptrer under behandlingen (9).

Konklusjon
ASA og klopidogrel er beste profylakse mot stenttrombose etter PCI. Acetylsalisylsyre gis vanligvis som livslang behandling. Stenttrombose er en farlig komplikasjon etter PCI, og antitrombotisk behandling må derfor ikke avsluttes før den anbefalte behandlingsvarigheten uten at det er absolutt nødvendig. Risikoen for stenttrombose må derfor veies opp mot blødningens alvorlighetsgrad.

Referenser:
  1. Eritsland J, Arnesen H. Sekundærprofylakse etter hjerteinfarkt, bypasskirurgi og perkutan koronar intervensjon. Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124(7): 946-9.
  2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Stabil koronarsykdom (stabil angina pectoris). PCI. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Lest: 26. mai 2011).
  3. Vik-Mo H, Hegbom MSK. Antitrombotisk behandling etter perkutan koronar intervensjon med stent. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128(4): 436-9.
  4. Cutlip D. Coronary artery stent thrombosis: prevention and management. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 15. oktober 2010).
  5. Berger PB, Bhatt DL et al. Bleeding complications with dual antiplatelet therapy among patients with stable vascular disease or risk factors for vascular disease: results from the clopidogrel for high atherothrombotic risk and ischemic stabilization, management, and avoidance (CHARISMA) trial. Circulation 2010; 121: 2575-83.
  6. Rao SV. Strategies to reduce bleeding among patients with ischemic heart disease treated with antiplatelet therapies. Am J Cardiol 2009; 104(5A): 60-3C.
  7. Sørensen R, Hansen ML et al. Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data. Lancet 2009; 374: 1967-74.
  8. Roy P, Bonello L et al. Impact of "nuisance" bleeding on clopidogrel compliance in patients undergoing intracoronary drug-eluting stent implantation. Am J Cardiol 2008; 102: 1614-7.
  9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Plavix. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 13. januar 2011).