Frågedatum: 2011-06-08

RELIS database 2011; id.nr. 2513, RELIS Nord-Norge

CYP-defekt, opioider og midler mot hyperkinetisk forstyrrelse

Fråga: En kvinne i 30-årene har ikke reagert som forventet på opioider (Ketorax). Det har også vært spørsmål om nedsatt kodeinomdanning. Hun skal nå starte medisinsk behandling av hyperkinetisk forstyrrelse. Behandlende lege ønsker å vite om det finnes noen måte å utrede pasienten i forhold til cytokrom-"defekt". Det ønskes også informasjon om dette kan ha innvirkning i forhold til medisinsk behandling av hyperkinetisk forstyrrelse.

Svar: Cytokrom P-450 (CYP)-systemet
Cytokrom P-450 (CYP)-enzymer er fellesbetegnelsen på en gruppe enzymer som er sentrale i kroppens omsetning av legemidler. Hos mennesket finnes mer enn 50 ulike CYP-enzymer, men færre enn ti av disse har noen kjent betydning når det gjelder å bryte ned legemidler. De viktigste CYP-enzymene i denne sammenhengen er CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 og CYP3A4 (1).

Genetisk testing (Genotyping)
For flere av genene som koder for CYP-enzymene er det påvist mutasjoner som medfører endret aktivitet av enzymet. Dette kan gi redusert/økt omsetning av legemidler og kan forklare både mangelfull effekt og uventede bivirkninger ved standarddose av legemidler. Det undersøkes i dag for mutasjoner i CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6. Det undersøkes ikke for mutasjoner i CYP1A2 og CYP3A4 fordi det til tross for betydelig variasjon i enzymaktivitet ikke er påvist mutasjoner som har sikker klinisk betydning (2).

I den kaukasiske befolkningen er < 1 % såkalte langsomme omsettere (”Poor metabolizers” (PM)) via CYP2C9, 3-4 % er PM via CYP2C19, og ca. 7 % er PM via CYP2D6. Disse pasientene har en høyere eksponering for legemidlet enn pasienter med normal aktivitet (1). For CYP2D6, men ikke for de andre enzymene, er det vist at noen få prosent i den kaukasiske befolkningen (1-2 % (3)) er såkalte ultraraske omsettere. Disse vil ha store mengder av dette enzymet og vil dermed bryte ned legemidler via CYP2D6 med svært høy hastighet (1).

En genotyping gir svar på individets genetisk bestemte kapasitet til å bryte ned legemidler via det aktuelle enzymet. Enzymaktiviteten påvirkes imidlertid også av faktorer som for eksempel mat, drikke, infeksjoner og graviditet, samt av legemidler som hemmer eller øker enzymets kapasitet. Denne typen påvirkning kan ikke oppdages ved genotyping, men kan til dels bedømmes ved å måle serumkonsentrasjonen av et av legemidlene som brytes ned av det aktuelle enzymet (1).

Genotyping vil kunne være aktuelt ved bruk av legemidler som psykofarmaka, antiarytmika, betablokkere, NSAIDs, kodein, omeprazol og warfarin (2), og bør vurderes ved:

- avvikende forhold mellom dose og serumkonsentrasjon. - avvikende forhold mellom serumkonsentrasjon av legemiddel og metabolitt. - oppstart av langvarig og komplisert medikasjon som ved for eksempel schizofreni, bipolar lidelse, reumatisme og hjerte-/karsykdom.

Ved diagnoser som innebærer langvarig/livslang farmakoterapi kan CYP-genotyping ved behandlingsstart vurderes. Kjennskap til pasientens genotype før behandlingsstart gir mulighet til å forebygge bivirkninger og sviktende etterlevelse (compliance) ved å tilpasse valg av legemiddel og oppstartdose til pasientens genotype. Resultatet av CYP-genotypingen er konstant og gyldig livet gjennom. Genotyping er ikke aktuelt ved behandling med legemidler som ikke, eller bare i liten grad, metaboliseres via CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6 (2).

Hvor utføres genetisk testing?
Genotyping utføres nå rutinemessig flere steder i landet, blant annet ved Seksjon for medisinsk genetisk laboratorium ved St. Olavs hospital, Avdeling for medisinsk biokjemi ved Oslo Universitetssykehus, Avdeling for medisinsk genetikk og molekylær medisin ved Haukeland Universitetssykehus og ved Senter for psykofarmakologi ved Diakonhjemmet sykehus. Nettsiden www.genetikkportalen.no gir en fin oversikt over hvor de enkelte analysene utføres (4).

Opioider
Opioiddosen som trengs for adekvat smertelindring er forskjellig fra menneske til menneske. Pasienter responderer dessuten forskjellig på ulike opioider. Disse interindividuelle forskjellene kan tyde på at effekten av opioider er avhengig av genetisk disposisjon. Genetisk variasjon kan påvirke opioidenes farmakokinetikk ved å innvirke på medikamentopptak, -transport og -metabolisme. Interindividuell variasjon i opioidmetabolismen har ulike konsekvenser for de forskjellige legemidlene i denne gruppen. For opioider med inaktive metabolitter vil økt metabolisme medføre mindre effekt. For opioider med aktive metabolitter (som for eksempel kodein) kan økt omdanning også gi en mer uttalt opioidvirkning via de aktive metabolittene. Genetisk variasjon som innvirker på absorpsjon, transport og metabolisme vil påvirke mengden opioid som virker på opioidreseptorene. Slike forskjeller i farmakokinetikk kan i prinsippet kompenseres for med redusert eller økt opioiddose. En annen årsak til interindividuelle forskjeller i opioideffekt kan være genetisk variasjon i farmakodynamikk, som kan skyldes forskjeller ved reseptorer eller i signalsystemer (5).

Den mest kjente genetiske variasjon som har klinisk betydning for opioidmetabolismen, er variasjoner i genet som koder for CYP2D6. Genetisk variasjon i CYP2D6-kapasitet vil kunne ha betydning for effekten av kodein og tramadol som metaboliseres via dette enzymet. Genetisk variasjon i metabolismen av morfin, som metaboliseres via enzymet UGT2B7 (ikke CYP-enzym), er også kjent, mens det for de øvrige opioidene er lite kunnskap om klinisk betydning av genetisk variasjon (5).

Ketorax (ketobemidon)
Ketobemidon har en betydelig førstepassasjemetabolisme i leveren ved metylering, hydroksylering og konjugering (6a). Det er påvist betydelig interindividuelle forskjeller med hensyn til oppnådde serumkonsentrasjoner ved bruk av ketobemidon, men det var lenge uvisst hvilke enzymer som var involvert i metabolismen. Nyere kinetikkstudier har vist at CYP2C9 og CYP3A4 er sentrale i metabolismen, og at genetiske variasjoner i kapasiteten via CYP2C9 potensielt kan ha betydning for effekten av ketobemidon. CYP2C19 er muligens også involvert, men vil under normale forhold ha liten klinisk betydning, men kan teoretisk få større betydning hos pasienter med nedsatt kapasitet via CYP2C9 og CYP3A4 (7).

Midler mot hyperkinetisk forstyrrelse
Metylfenidat
Metylfenidat metaboliseres i første rekke av esteraser som finnes i hele kroppen, og metabolismen er dermed ikke avhengig av CYP 450-systemet (8).

Atomoksetin
Atomoksetin metaboliseres via CYP2D6. Som nevnt tidligere har omlag 7 % av den kaukasiske befolkningen mutasjon i begge alleler som fører til at de mangler CYP2D6-enzymer. Ved behandling med atomoksetin får disse pasientene omlag 10 ganger høyere eksponering av atomoksetin sammenlignet med pasienter med normal omsetning via CYP2D6. Dette innebærer økt risiko for bivirkninger, som for eksempel søvnløshet, nedstemthet og tremor (9). I Nord-Europa er andelen ultraraske legemiddelomsettere via CYP2D6 1-2 %. Disse pasientene vil kunne få lavere serumkonsentrasjon i forhold til dosen, og vil derav kunne oppleve redusert effekt av legemidlet (3). Genotyping av pasienter som bruker atomoksetin kan derfor være et nyttig supplement i klinisk oppfølging (9).

Deksamfetamin/amfetamin
Deksamfetamin er den aktive høyredreiende formen av amfetamin (10). Amfetamin metaboliseres i stor grad i leveren ved deaminering og hydroksylering, samt via oksidering (6b). Enzymene involvert i metabolismen av amfetamin er ikke endelig avklart, men CYP2D6 er ansvarlig for dannelsen av 4-hydroksyamfetamin (11). En betydelig andel utskilles uendret via urinen, og graden av utskillelse avhenger av urinens pH (12). Vi har ikke funnet dokumentasjon på om genotyping kan være aktuelt ved bruk av deksamfetamin.

Konklusjon
Genotyping på CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6 utføres rutinemessig flere steder i landet.

Den mest kjente genetiske variasjon som har klinisk betydning for opioidmetabolismen, er variasjoner i genet som koder for CYP2D6. Kodein og tramadol metaboliseres via CYP2D6. Nyere data tyder på at genetisk variasjon i CYP2C9-kapasiteten kan ha betydning for effekten av ketobemidon.

Atomoksetin metaboliseres via CYP2D6, og genetisk testing kan derfor være aktuelt ved behandlingstart med atomoksetin.

1. Spigset O. Cytokrom P-450-systemet. Tidskr Nor Lægeforen 2001; 121(28): 3296-8.
2. Cytokrom P450 (CYP)-systemet. http://www.diakonsyk.no/modules/module_123/proxy.asp?D=2&;C=557&I=7116
3. Vetti HH, Molven A et al. Er farmakogenetisk CYP2D6-testing nyttig? Tidskr Nor Lægeforen 2010; 130(22): 2224-8.
4. Gener knyttet til legemiddelomsetning. http://www.genetikkportalen.no/default.asp?act=tilst&;TgID=2&katID=9&TilID=76&Visana=alle&Vise=0#gen (Lest: 03.06.2011).
5. Klepstad P, Dale O et al. Genetisk variasjon - viktig for klinisk virkning av opioider? Tidskr Nor Lægeforen 2005; 12(19): 2655-8.
6. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. a) Ketobemidon, b) Deksamfetamin/amfetamin. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Lest: 06.06.2011).
7. Yasar U, Annas A et al. Ketobemidone is a substrate for cytochrome P4502C9 and 3A4, but not for P-glycoprotein. Xenobiotica 2005; 35(8): 785-96.
8. RELIS database 2011; spm.nr. 6855, RELIS Vest. (www.relis.no/database)
9. Farmakogenetisk analyse (CYP-genotyping) - et supplement i klinisk oppfølging av pasienter som bruker atomoksetin (Strattera). http://www.diakonsyk.no/modules/module_123/proxy.asp?D=2&;C=556&I=4789 (Lest: 03.06.2011).
10. Sweetman SC, editor. Martindale: The complete drug reference. Dexamfetamine sulfate. http://www.thomsonhc.com/ (Lest: 07.06.2011).
11. Krishnan S, Moncrief S. An evaluation of the cytochrome p450 inhibition potential of lisdexamfetamine in human liver microsomes. Drug Metab Dispos 2007; 35(1): 180-4.
12. Klasco RK, editor. Dextroamphetamine/amphetamine (Drug Evaluation). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (Lest: 06.06.2011).