Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Lamotrigin og leverpåvirkning



Fråga: En syv år gutt med epilepsi og multifarmasi har nylig fått påvist forhøyede leverenzymer, ALAT 138 U/L og ASAT 90 U/L. Han begynte å bruke Lamictal (lamotrigin) for 2-3 måneder siden og er nylig ferdig med opptrappingen. Han har også startet med Orfiril (valproat) og Frisium (klobazam) i år, men noe tidligere enn Lamictal. Han bruker for øvrig også Diural (furosemid), Zantac (ranitidin), baklofen og kortison. Barnelegen mistenker at leverpåvirkningen først og fremst skyldes lamotrigin, og ønsker generell informasjon om lamotrigin og leverpåvirkning.

Svar: Lamotrigin og levertoksisitet
I følge preparatomtalen oppstår økte leverfunksjonsparametre, leverdysfunksjon og leversvikt svært sjeldent (< 1:10 000) ved bruk av lamotrigin. Leverdysfunksjon forekommer vanligvis i forbindelse med hypersensitivitetsreaksjoner, men isolerte tilfeller av leverdysfunksjon uten klare tegn på hypersensitivitet er rapportert (1a). Utslett er et av de klassiske tegnene på lamotrigin hypersensitivitet, og vi har ved søk i medisinsk litteratur bare funnet noen få tilfeller på leverdysfunksjon uten samtidig utslett. Nedenfor følger en kort gjennomgang av disse kasuistikkene:

En 21 år gammel mann med schizofreni hadde brukt lamotrigin 200 mg/dag i minst to måneder (eksakt behandlingsvarighet og dosetitrering ikke kjent) før han fikk påvist akutt hepatitt med forhøyede leverenzymer (ASAT 960 U/L og ALAT 347 U/L). Andre laboratorieverdier var normale og pasienten var afebril og han hadde ingen tegn til infeksjon eller utslett. Fem dager etter seponering av lamotrigin var nivået av ASAT normalisert, og ALAT redusert til 102 U/L (2).

En 10 år gammel gutt med akutt encefalitt og kramper fikk behandling med antibiotika samt fenytoin, fenobarbital og tiopental. Tiopental ble erstattet med lamotrigin i doser opptitrert fra 2 til 10 mg/kg/dag i løpet av fem dager. Seks dager etter oppstart med lamotrigin utviklet gutten feber, redusert nyrefunksjon og kraftig forhøyede leverparameter med ASAT på 5670 U/L og ALAT på 1343 U/L, samt gamma-GT på 173 U/L og INR på 2,1. Lamotrigin ble seponert og leverparametrene sank i løpet av den neste uken og forsatte gradvis å synke i løpet av de neste ukene, og var normalisert ved senere oppfølging (3).

En 4 år gammel jente med Rasmussens encefalitt brukte karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, gangsiklovir og vigabatrin (sistenevnte ble gradvis seponert). Lamotrigin ble lagt til med opptitrering fra 3-6 mg/kg/dag i løpet av 2 uker. Seks uker etter oppstart med lamotrigin fikk hun påvist forhøyede leverenzymer, med ALAT på 291 U/L, LD på 916 U/L og ALP på 254 U/L. Lamotrigin ble trappet ned over 2 dager, og leverenzymverdiene normaliserte seg i løpet av 5 dager (3).

En 8 år gammel gutt med kjent krampetilstand fikk behandling med valproat 30 mg/kg/dag. Denne ble gradvis trappet opp samtidig med oppstart med lamotrigin 50 mg x 2 økende i løpet av 5 dager til 50 mg x 3 (6 mg/kg/dag). Pasienten brukte også tioridazin. To uker senere fikk pasienten feber, oppkast, hodepine og dobbeltsyn og tioridazin ble seponert. Tre dager senere fikk han akutt leversvikt med blant annet ASAT på 5585 U/L og ALAT på 5218 U/L. Det ble påvist svært høy serumkonsentrasjon av lamotrigin; 30,2 mikrogram/ml (terapeutisk nivå er 1,0-3,0 mikrogram/ml) og lamotrigin ble seponert. En uke senere ble han utskrevet med normal nyrefunksjon og koagulasjonsprofil, samt betydelig reduserte transaminasenivå (ASAT 121 U/L, ALAT 932 U/L) (4).

Lamotrigin hypersensitivitetsreaksjon
I de fleste publiserte tilfeller på levertoksisitet ved bruk av lamotrigin har levertoksisiteten oppstått i forbindelse med lamotrigin hypersensitivitetsreaksjoner, hvor makulopapulært utslett og ofte også feber har vært blant de tidligste kliniske tegnene. Ved lamotrigin hypersensitivitetsreaksjoner kan pasientene få utslett samt et varierende mønster av systemiske symptom blant annet med feber, ansiktsødem og patologiske lever- og/eller hematologiske parametere av varierende alvorlighetsgrad. Tidlige tegn på hypersensitivitet som feber og lymfadenopati kan forekomme selv om utslett ikke er tydelig (1a,5a-7).

Hypersensitivitetsreaksjonen oppstår vanligvis mellom 5 dager og 8 uker etter oppstart med lamotrigin, og risikoen øker ved bruk av høye initiale doser, hurtig doseøkning og samtidig bruk av valproat (valproat øker serumkonsentrasjonen av lamotrigin). Barn synes å være mer utsatte enn voksne. Utslett sammen med patologiske laboratoriefunn kan tyde på risiko for utvikling av alvorlig reaksjon, og lamotrigin bør i slike tilfeller seponeres (1a,5a-7).

Vi har funnet i underkant av 20 kasuistikker på levertoksisitet som en del av lamotrigin hypersensitivitetsreaksjon. Latenstid før oppstart med lamotrigin til symptomdebut har i de fleste tifellene vært 2-3 uker, med variasjon fra 9 til 39 dager. Noen pasienter brukte lamotrigin monoterapi med sakte opptitrering, mens andre pasienter hadde relativt høye initialdoser eller rask opptitrering og/eller samtidig bruk av ett eller flere andre legemidler (blant annet flere tilfeller hvor pasientene også brukte valproat). Leveraffeksjon varierte fra asymptomatisk transaminasestigning i noen få tilfeller til mer alvorlige levertoksisitet i de fleste tilfellene, som akutt hepatitt og/eller fulminant leversvikt. I de fleste tilfellene gikk hypersensitivitetsreaksjonen, inkludert leveraffeksjonen, tilbake kort tid (få dager til nærmeste uker) etter at lamotrigin ble seponert, i noen tilfeller etter kortvarig initial forverring. Noen få pasienter utviklet fulminant leversvikt, som var fatal eller førte til behov for levertransplantasjon, selv etter at lamotrigin var seponert (3,8-15).

En enkeltkasuistikk hvor pasienten brukte samme antiepileptika-kombinasjon som denne pasienten kan nevnes: En 3,5 år gammel gutt med mistenkt Lennox-Gastaut type generaliserte kramper hadde vedlikeholdsbehandling med valproat 650 mg/dag og klobazam 20 mg/dag og fikk lagt til lamotrigin 2,5 mg/dag økende til 5 mg/dag etter fem dager. Ni dager etter oppstart med lamotrigin fikk han feber og makulopapulært utslett og opphovning i ansiktet, og lamotrigin ble seponert. Reaksjon tiltok imidlertid de nærmeste dagene med noe forhøyede leverenzymer (ASAT 210 U/L og ALAT 129 U/L), samt redusert nyrefunksjon og mild DIC. Reaksjonen gikk deretter gradvis tilbake og pasienten fikk ingen sekvele (8).

Valproat og levertoksisitet
Forhøyede leverenzymnivå er angitt å være vanlig ved bruk av valproat, rapportert hos 30-50 % av pasientene (16), mens alvorlig leverskader forekommer sjeldent (1:1000 – 1:10 000) (1b). Det skilles mellom to typer valproat-assosiert hepatotoksisitet: Type 1 er doseavhengig og normalt forbigående. Så lenge leverenzymnivåene bare er moderat forhøyet (opp til 3 ganger øvre normalgrense) kan behandlingen fortsette. Type 2, eller idiosynkratisk hepatotoksisitet, forekommer sjeldent men kan være irreversibel og i verste fall fatal. Type 2 reaksjoner har i de fleste tilfeller et forsinket debut på uker til måneder etter oppstart med valproat (16,17). Alvorlig eller fatal leverskade kan forutgås av uspesifikke symptomer som økt anfallshyppighet, generell sykdomsfølelse, anoreksi, kvalme, brekninger, epigastriesmerter, lokalt eller generelt ødem og letargi. Forekomsten av disse symptomene bør overvåkes nøye (1b). Valproatindusert levertoksisitet er vanligvis ikke assosiert med symptomer eller tegn på hypersensitivitet (18).

Alvorlig leverskade (med dødelig følge) er hyppigst rapportert hos småbarn under 3 år med kompliserte tilstander som alvorlige epileptiske anfall, organisk hjerneskade, psykisk utviklingshemming og/eller en arvelig metabolsk sykdom. Hos denne pasientgruppen bør valproat administreres med spesiell forsiktighet og som monoterapi. Erfaring viser at hos eldre barn (> 10 år) synker hyppigheten av leversykdom kraftig. Hos de fleste oppstår leverskaden innen de første 6 behandlingsmånedene, hyppigst mellom uke 2 og 12, og oftest ved samtidig bruk av andre antiepileptika (1b).

Klobazam og levertoksisitet
Vi har ved søk i ulike oppslagsverk og medisinske databaser ikke funnet litteratur som omtaler leverbivirkninger ved bruk av klobazam (5b,19,20)

Øvrige legemidler
I preparatomtalene til furosemid, baklofen og ranitidin er det angitt at leverpåvirkning er en kjent, men sjelden bivirkning (1c-e). Vi har imidlertid ikke funnet litteratur som omtaler leverbivirkninger ved bruk av kortison (1f).

Konklusjon
Det er vanskelig å vurdere om pasientens transaminasestigning er assosiert med lamotrigin eller valproat eller en kombinasjon av disse. Lamotrigin kan i sjeldne tilfeller gi levertoksisitet, og da vanligvis i forbindelse med hypersensitivitetsreaksjoner. Enkelttilfeller på levertoksisitet (fra asymptomatisk økning i leverenzymer til akutt hepatitt eller leversvikt) uten samtidige klare tegn på hypersensitivitet er imidlertid rapportert. I de tilfellene vi har funnet var latenstiden før levertoksisitet ble påvist henholdsvis 6 dager, 2 uker, 6 uker og om lag 2 måneder, og leverparametrene normaliserte seg kort tid etter seponering av lamotrigin.

Forbigående doseavhengig lettgradig økning i leverenzymnivå er en vanlig bivirkning ved bruk av valproat. Alvorlig, i noen tilfeller fatal, idiosynkratisk levertoksisitet kan forekomme, men er sjeldent. Hos de fleste oppstår leverskaden i løpet av de 6 første behandlingsmånedene, spesielt mellom uke 2 og 12.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Lamictal, b) Orfiril, c) Diural, d) Baklofen, e) Zantac, f) Cortison http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest: 14.07.2011).
  2. Moeller KE, Wei L et al. Acute hepatotoxicity associated with lamotrigine. Am J Psychiatry 2008; 165(4): 539-40.
  3. Fayad M, Choueiri R et al. Potential hepatotoxicity of lamotrigine. Pediatr Neurol 2000; 22(1): 49-52.
  4. Arnon R, DeVivo D et al. Acute hepatic failure in a child treated with lamotrigine. Pediatr Neurol 1998; 18(3): 251-2.
  5. Aronson JK, editor. Meyler's side effects of drugs 2006; 15th ed.; a) vol.4: 1994-5, b) vol.2: 806-8.
  6. Hirsch LJ, Weintraub DB et al. Predictors of lamotrigine-associated rash. Epilepsia 2006; 47(2): 318-22.
  7. Lorberg B, Yousseg NA et al. Lamotrigine-associated rash: to rechallenge or not to rechallenge? Int J Neuropsychopharmacol 2009; 12: 257-65.
  8. Chattergoon DS, McGuigan MA et al. Multiorgan dysfunction and disseminated intravascular coagulation in children receiving lamotrigine and valproic acid. Neurology 1997; 49(5): 1442-4.
  9. Overstreet K, Costanza C et al. Fatal progressive hepatic necrosis associated with lamotrigine treatment: a case report and literature review. Dig Dis Sci 2002; 47(9): 1921-5.
  10. Amante MF, Filippini AV et al. Dress syndrome and fulminant hepatic failure induced by lamotrigine. Ann Hepatol 2009; 8(1): 75-7.
  11. Schaub N, Bircher AJ. Severe hypersensitivity syndrome to lamotrigine confirmed by lymphocyte stimulation in vitro. Allergy 2000; 55(2): 191-3.
  12. Mecarelli O, Pulitano P et al. Acute hepatitis associated with lamotrigine and managed with the molecular adsorbents recirculating system (Mars). Epilepsia 2005; 46(10): 1687-9.
  13. Su-Yin AN, Tai WW et al. Lamotrigine-associated reversible severe hepatitis: a case report. J Med Toxicol 2008; 4(4): 258-60.
  14. Sauvé G, Bresson-Hadni S et al. Acute hepatitis after lamotrigine administration. Dig Dis Sci 2000; 45(9): 1874-7.
  15. Ouellet G, Tremblay L et al. Fulminant hepatitis induced by lamotrigine. South Med J 2009; 102(1): 82-4.
  16. Chang TK, Abbott FS. Oxidative stress as a mechanism of valproic acid-associated hepatotoxicity. Drug Metab Rev 2006; 38(4): 627-39.
  17. Gerstner T, Bell B et al. Oral valproic acid for epilepsy – long-term experience in therapy and side effects. Exper Opin Pharmacother 2008; 9(2): 285-92.
  18. Björnsson E. Hepatotoxicity associated with antiepileptic drugs. Acta Neurol Scand 2008; 118(5): 281-90.
  19. Klasco RK, editor. Clobazam (Drug Evaluation). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (Lest: 14.07.2011).
  20. Lægemiddelstyrelsen. Preparatomtale (SPC) Frisium. http://www.produktresume.dk (sist endret 1. juni 2011).