Bruk av kosttilskudd fra Synergy hos warfarinbehandlet pasient
Fråga: En lege har en pasient som ønsker å starte med kosttilskuddet fra Synergy. Pasienten bruker en rekke legemidler, inkludert warfarin. I følge produktinformasjon som pasienten har tatt med til legen er det blant annet snakk om Core Greens og Mistica (Brazilian acai).
Svar: Synergy WordWide markedsfører en produktserie som de kaller V3 og som består av Core Greens (Mixed green blends), Mistica (Brazilian acai) og ProArgi-9 plus (l-arginine complexer). På noen av salgssidene omtales også produktet Nutri-Mor (Moringa Oleifera) som en del av V3 produktserien (1). Denne omtales imidlertid ikke på de norske sidene, og vi går derfor ikke nærmere inn på dette produktet her. Hvert enkelt av Synergy-produktene inneholder en rekke droger, og vi har ved søk i de medisinske databasene EMBASE OG MEDLINE ikke funnet kliniske studier som har undersøkt effekt eller sikkerhet ved bruk av disse sammensatte produktene. Påstandene om diverse terapeutiske effekter er etter vår mening derfor spekulative, da det er vanskelig å forutse hvilke effekter slike blandinger vil ha ut fra in vitro studier, dyrestudier eller i sjeldne tilfeller kliniske studier på enkeltdroger eller enkeltbestanddeler av en droge.
Det er generelt begrenset dokumentasjon om kosttilskudd/naturmidlers faktiske innhold, virkningsmekanisme, effektive doser, bivirkningsprofil og interaksjonspotensial. Det finnes også eksempler på at slike preparater kan inneholde andre stoffer, legemidler eller forurensninger, enn det som er angitt, da produktene ikke er underlagt samme krav til sikkerhet og dokumentasjon som legemidler. Manglende dokumentasjon på sikkerhet er særlig problematisk dersom pasienten bruker legemidler med smalt terapeutisk vindu og stort interaksjonspotensial, som for eksempel warfarin. Risiko for bivirkninger ved bruk av naturmidler øker generelt når naturmidlene oppkonsentreres i ekstrakter.
Nedenfor føler en kort gjennomgang av de aktuelle preparatene med hensyn til potensielle interaksjoner med warfarin ut fra de oppgitte ingrediensene:
Core Greens (Mixed green blends)
Core Greens angis å inneholde en rekke grønnsaker/droger; kveke, havrespire, bygg, sitrongress, avokado, agurk, sellerifrø, persille, kål, spinat, brokkoli, tomat, krypberglyng, rosmarin, salvie, grønnmynte og hagetimian (1).
Flere av disse grønnsakene (som persille, spinat, kål og brokkoli) inneholder relativt høye nivå av vitamin K, som direkte motvirker effekten av warfarin (2,3). Det foreligger også en rapport om to pasienter hvor inntak av avokado (som inneholder bare små mengder vitamin K) motvirket effekten av warfarin (4). Innholdsstoffer i sellerifrø, krypberglyng og hagetimian er derimot vist å ha platehemmende effekt, og kan teoretisk øke risikoen for blødning hos warfarinbehandlede pasienter. Innholdsstoffer i brokkoli kan trolig indusere CYP P450-enzymet CYP1A2, samt flere fase II-enzymer, inkludert glutation S-transferase. Andre bestanddeler i brokkoli kan hemme CYP1A2 og CYP2E1. Det foreligger også data som tyder på at bestanddeler i peppermynte kan hemme CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9 og CYP3A4. Inntak av disse drogene kan dermed teoretisk øke eller redusere serumkonsentrasjonen av legemidler som metaboliseres via disse enzymene (warfarin metaboliseres for eksempel via CYP1A2, CYP2C9 og CYP3A4, hvorav CYP2C9 er det viktigste) (2,5).
Mistica og ProArgi-9 plus
Mistica og ProArgi-9 plus har til dels overlappende innholdsstoffer og vi omtaler derfor potensielle interaksjoner samlet for disse.
Mistica (brazilian acai) synes å være identisk med preparatet Mistify. Det kan virke som om firmaet varierer mellom navnet Mistica og Mistify etter hvilket land preparatet selges i, men dette fremgår ikke klart av firmaets hjemmesider. I følge firmaets nettsider inneholder Mistica acai (Euterpe oleracea), røde og blå druer, samt druekjerner, bringebær, hage- og villblåbær, lycium, granateple, tranebær, hyllebær og grønn te (koffeinfri) (1,6).
Hovedingrediensen i ProArgi-9 plus (l-arginine complexer) angis å være l-arginin, en ikke-essensiell aminosyre. I tillegg oppgis preparatet å inneholde granateplekonsentrat, xylitol, l-citrullin (omdannes til l-arginin i kroppen), d-ribose, ekstrakt av drueskall og rødvinsekstrakt samt c-vitamin og vitaminene B6, B12, K2, D3 og folsyre. En variant av preparatet kalt ProArgi-9 plus mixed berry inneholder i tillegg stevia (stevia rebaudiana) (1,6).
Potensielle interaksjoner
Tilgjengelige data tyder på at bestanddeler i flere av drogene i både ProArgi-9 plus og Mistica/Mistify kan hemme CYP-enzymene CYP1A2, CYP2E1, CYP2C9, CYP2D6 og CYP3A4. Samtidig bruk vil dermed potensielt kunne gi økt serumkonsentrasjon av legemidler som metaboliseres via disse enzymene, som for eksempel warfarin (6).
Rødvinsekstrakt, blå-, hylle- og bringebær, acai og grønn te kan ha platehemmende effekt, og potensielt øke risikoen for blødning ved samtidig bruk av warfarin. ProArgi-9 plus inneholder også vitamin K, som direkte kan motvirke warfarin. RELIS har mottatt en bivirkningsmelding hvor en warfarinbehandlet pasient fikk redusert INR og behov for økning i warfarindosen etter oppstart med ProArgi-9 plus. Etter seponering av naturmidlet økte INR og warfarindosen måtte reduseres (6,7).
Det kan også nevnes at l-arginin og stevia potensielt kan gi vasodilatasjon, og granateplekonsentrat kan ha ACE-hemmer lignende effekt. Inntak av ekstrakt av disse drogene vil derfor teoretisk kunne gi additiv effekt ved samtidig bruk av antihypertensiva (1,6,7). En studie har for øvrig indikert at langtidsbruk av l-arginin kan ha negativ effekt og øke mortaliteten hos pasienter med gjennomgått hjerteinfarkt, og l-arginin bør derfor ikke brukes av denne pasientgruppen (8).
Grønn te (Camellia sinensis) og leverpåvirkning
Mistica inneholder ekstrakt av grønn te. Det er beskrevet flere alvorlige tilfeller av leverbivirkninger etter bruk av preparater som inneholder ekstrakter av grønn te. RELIS har siden 2006 mottatt flere bivirkningsmeldinger der produkter med konsentrert ekstrakt av grønn te har vært mistenkt assosiert med forhøyede leverenzymer og hepatitt (toksisk), samt legemiddelinteraksjoner (6). Vi vil derfor oppfordre til forsiktighet ved bruk av ekstrakt av grønn te, spesielt hos pasienter som kan ha andre risikofaktorer for levertoksisitet.
For nærmere gjennomgang av Mistify og ProArgi-9 plus henvises til en tidligere RELIS-utredning (7-vedlagt)
Konklusjon
Vi har ikke funnet kliniske studier på effekt ved bruk av disse sammensatte preparatene, og påstandene om diverse terapeutiske effekter er etter vår mening spekulative. Vi har heller ikke funnet studier på sikkerhet eller interaksjonspotensiale, men tilgjengelige data tyder på at bestanddeler i flere av grønnsakene og urtene som inngår i disse preparatene potensielt kan interagere med warfarin, blant annet via platehemmende effekt og påvirkning av enzymene som metaboliserer warfarin. Det er vanskelig å forutse hvilken innvirkning disse naturmidlene vil kunne ha på den terapeutiske effekten av warfarin og blødningsrisikoen, og etter vår mening vil risikoen overstige eventuell nytteeffekt.
- Produktinformasjon. http://www.synergyworldwide.com/ (Lest 08.08.2011)
- Natural Medicines Comprehensive Database. a) wheatgrass, b) oats, c) barley, d) lemongrass, e) avocado, f) okra, g) celery, h) parsley, i) spinach, j) cabbage, k) broccoli, l) tomato, m) wintergreen, n) peppermint, o) rosemary, p) sage, q) spearmint, r) thyme, s) stevia. http://www.naturaldatabase.com/ (Lest: 08.08.2011).
- Blickstein D, Shaklai M et al. Warfarin antagonism by avocado. Lancet 1991; 337(8746): 914-5.
- Melien Ø, Johansen PW et al. Vitamin K i matvarer og effekt av warfarin. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123(13-14): 1862-3.
- Solhaug V, Sogn Nergård CS. Interaksjoner mellom warfarin og naturmidler. Tidsskr Nor Legeforen 2010; 130(12): 1252-4.
- RELIS database 2011; spm.nr. 2533, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
- RELIS database 2011; spm.nr. 2384, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
- RELIS database 2011; spm.nr. 2478, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)