Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Samtidig bruk av venlafaksin og warfarin



Fråga: En kvinne i 60-årene som bruker Marevan (warfarin) har behov for et antidepressivum og legen ønsker å starte med Efexor (venlafaksin). Hun har tidligere forsøkt Cipralex (escitalopram) med middels effekt. Hvilke interaksjoner kan oppstå?

Svar: SSRI/SNRI og interaksjoner med warfarin
Farmakodynamisk interaksjon
Selektive serotonin reopptakshemmere (SSRI) kan gi økt blødningstendens ved å hemme serotoninmediert trombocyttaggregasjon, og det antas at også serotonin noradrenalin reopptakshemmerne (SNRI) kan påvirke blødningsrisikoen via tilsvarende mekanismer (1,2). Det er spekulert i om risikoen for blødning øker med økende dose og grad av serotoninhemming (2-4). Av SSRIene har fluoksetin, paroksetin og sertralin sterkest serotoninhemming. Fluvoksamin, citalopram og escitalopram har intermediær serotoninhemming. Av andre antidepressiva har klomipramin høyest serotoninhemming, venlafaksin, amitriptylin og imipramin intermediær serotoninhemming og mirtazapin, mianserin, bupropion, nortriptylin og desipramin lavest serotoninhemming (3).

Farmakokinetiske interaksjoner
I tillegg til økt blødningsrisiko på grunn av SSRI/SNRIenes effekt på blodplateaggregasjonen, bør også eventuelle farmakokinetiske interaksjoner tas med i betraktningen. Warfarin metaboliseres via CYP2C9, CYP2C19 og CYP1A2, hvorav CYP2C9 er det viktigste enzymet (5). Fluvoksetin er en moderat/potent hemmer av både CYP2C9, CYP2C19 og CYP1A2, og er vist å kunne gi betydelig økning i serumkonsentrasjon av warfarin (1,6) og kombinasjonen bør om mulig unngås.

I følge en interaksjonsdatabase er det ikke vist at de øvrige SSRIene øker serumkonsentrasjonen av warfarin, men det foreligger kasuistikker på økt INR også ved kombinasjon av warfarin (eller acenokumarol) med citalopram, sertralin, fluoksetin eller paroksetin (1). Det er uklart hva mekanismen bak disse observasjonene kan være, men farmakokinetiske interaksjoner kan trolig ikke utelukkes. Det synes å være litt motstridende opplysninger om de øvrige SSRIenes potensial til å hemme enzymene som warfarin metaboliseres via, men en kilde angir at fluoksetin kan hemme CYP2C19 og at sertralin kan hemme CYP2C9 (6). Ytterligere en annen kilde angir at fluoksetin muligens også hemmer CYP2C9 og CYP1A2, og at paroksetin er en svak hemmer av alle de tre aktuelle enzymene (7).

Venlafaksin og interaksjon med warfarin
Venlafaksin er en SNRI og regnes som nevnt ovenfor for å være intermediær med tanke på serotoninhemming. Det er begrenset dokumentasjon på interaksjon mellom venlafaksin og warfarin, men det foreligger enkeltrapporter om økt INR, økt protrombintid og blødning (hematuri, gastrointestinalblødning, melena og hemartrose) ved kombinasjon av disse legemidlene (1).

In vitro studier har vist at venlafaksin kan hemme plateaggregasjonen også i nærvær av serotonin, noe som kan tyde på at venlafaksin, i tillegg til hemming av serotoninopptak, også interfererer med andre mekanismer rundt plateaggregasjonen (8). En nylig publisert studie indikerer at venlafaksin muligens også kan påvirke INR-verdien ved samtidig bruk av antikoagulantia. Forfatterne undersøkte kombinasjon av acenokumarol og ulike SSRI/SNRI med tanke på risiko for å få INR >6, og fant økt risiko for dette ved kombinasjon av acenokumarol og fluvoksamin eller venlafaksin. Det var ingen økt risiko for høy INR ved kombinasjon med øvrige SSRI, men med unntak av paroksetin var det relativt få pasienter som brukte acenokumarol i kombinasjon med øvrige SSRI. Acenokumarol metaboliseres i likhet med warfarin hovedsakelig via CYP2C9, og forfatterne spekulerer i om disse funnene kan tyde på en farmakokinetisk interaksjon mellom acenokumarol og henholdsvis fluvoksamin eller venlafaksin (9). Fluvoksamin er som tidligere nevnt en potent hemmer av CYP2C9, men venlafaksin ikke er kjent for å hemme dette enzymet og i følge preparatomtalen hemmet ikke venlafaksin CYP2C9 i in vitro eller in vivo studier (10). Mekanismen bak økt INR ved kombinasjon av venlafaksin og antikoagulanta er dermed foreløpig ukjent.

Venlafaksin og hjerte-/karbivirkninger
RELIS er ikke kjent med bakgrunn for bruk av warfarin hos denne pasienten, men det kan nevnes at venlafaksin kan gi en del hjerte-/karbivirkninger. I følge preparatomtalen kan venlafaksin kan gi doserelatert økning av blodtrykket, og alle pasienter bør undersøkes for høyt blodtrykk og hypertensjon bør være under kontroll før behandlingstart. Blodtrykk bør kontrolleres jevnlig, ved behandlingsstart og etter doseøkninger. Det bør utvises forsiktighet hos pasienter med underliggende lidelser som kan påvirkes av økt blodtrykk, for eksempel hos pasienter med nedsatt hjertefunksjon (10).

Venlafaksin kan også gi økt hjertefrekvens, særlig ved høye doser. Det bør utvises forsiktighet hos pasienter med underliggende lidelser som kan påvirkes av økt hjertefrekvens. Etter markedsføring har fatal hjertearytmi blitt rapportert, spesielt ved overdosering. Balansen mellom nytte og risiko bør vurderes før det forskrives venlafaksin til pasienter med høy risiko for alvorlig hjertearytmi. Venlafaksin er ikke evaluert hos pasienter som nylig har hatt hjerteinfarkt eller ustabil hjertesykdom, og venlafaksin bør derfor brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Venlafaksin kan også øke serumkolesterolnivået, og måling av kolesterol bør vurderes ved langvarig behandling (10).

RELIS har tidligere skrevet en utredning om risiko for kardiovaskulære effekter ved bruk av venlafaksin og det henvises til denne for nærmere informasjon om dette. I følge denne utredningen foreligger det så langt ikke dokumentasjon for at venlafaksin gir økt risiko for kardiovaskulære hendelser sammenlignet med SSRI (11).

Klinisk betydning av interaksjon mellom warfarin og SSRI/SNRI
Studier som har undersøkt om kombinasjon av warfarin og SSRI/SNRI gir klinisk signifikant økt risiko for blødning har gitt noe mostridende resultater (1,4,9), og det er dermed usikkert om denne potensielle interaksjon er relevant for alle pasienter. Flere studier har imidlertid vist økt risiko for blødning (4) og flere kasuistikker på økt INR og/eller blødning ved denne type kombinasjon tyder på at interaksjon kan være kliniske relevant hos en del pasienter (1). En kilde angir at man bør vurdere å tilpasse warfarindosen til en INR-verdi i det lavere terapeutiske området med tanke på SSRI/SNRIenes platehemmende effekt. Pasienten bør også gjøres oppmerksom på tidlige tegn på blødninger som neseblødning og blåmerker (12).

Konklusjon
Det foreligger ingen kjente farmakokinetiske interaksjoner mellom warfarin og venlafaksin, men det er rapportert om økt INR ved denne kombinasjonen og INR bør derfor monitoreres tett. Imidlertid kan venlafaksin i likhet med SSRI også potensielt øke blødningsrisikoen via hemming av plateaggregasjonen, og dette vil ikke kunne påvises ved monitorering av INR. Pasienten bør derfor informeres om å ta kontakt med lege ved tidlige tegn til blødning. Venlafaksin har for øvrig en del hjerte-/karbivirkinger som også bør tas i betraktning.

Referenser:
  1. Baxter K, editor. Stockleys Drug Interactions. http://www.medicinescomplete.com/ (Lest: 5. august 2011)
  2. RELIS database 2007; spm.nr. 2376, RELIS Øst. (www.relis.no/database)
  3. Turner MS, May DB et al. Clinical impact of selective serotonin reuptake inhibitors therapy with bleeding risks. J Intern Med 2007; 261(3): 205-13.
  4. Cochran KA, Cavallari LH et al. Bleeding incidence with concomitant use of antidepressants and warfarin. Ther Drug Monit 2011; 33(4): 433-8.
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Marevan. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 9. september 2009)
  6. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. http://www.drug-interactions.com/ (Lest: 10. august 2011).
  7. Schellander R, Donnerer J. Antidepressants: clinically relevant drug interactions to be considered. Pharmacology 2010; 86(4): 203-15.
  8. RELIS database 2007; spm.nr. 4307, RELIS Vest. (www.relis.no/database)
  9. Teichert M, Visser LE et al. Selective serotonin reuptake inhibiting antidepressants and the risk of overanticoagulation during acenocoumarol maintenance treatment. Br J Clin Pharmacol 4.mai 2011 (epub ahead of print).
  10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Efexor. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 21. desember 2010).
  11. Løvaas RH, Reimers A. Venlafaksin og kardiovaskulære effekter på sikt. www.RELIS.no (Publisert 11.mars 2011)
  12. Molden E, (red.). Apotekenes prioriterte interaksjonsdatabase (APRIORI) http://www.apotek.no/apriori (Lest 10. august 2011).