Frågedatum: 2011-09-22

RELIS database 2011; id.nr. 2602, RELIS Nord-Norge

Aripriprazol og amming samt metabolisme i graviditet

Fråga: Henvendelse fra lege: Spørsmålet gjelder en ung kvinne som er gravid i 7. måned. Hun står på Abilify (aripiprazol), men har lave plasmakonsentrasjoner (under 250) på hver måling. Jeg er litt usikker på compliance. Når halveringstiden er 75 timer betyr det vel at man kan glemme tabletten ganske mange dager uten å merke det? Jeg lurer også på om det kan ha noe å gjøre med metabolismen i graviditet?

Nå dukker neste spørsmål opp, nemlig i forhold til amming. Seponering av aripiprazol kan vurderes i den sammenheng, men meningene om seponering er delte. Er det grunn til å tro at hun har noe særlig effekt av aripiprazol når plasmakonsentrasjon er så lav? Det går ganske bra med pasienten for tiden. Hva finnes av dokumentasjon om aripiprazol og amming?

Svar: Lav plasmakonsentrasjon av aripiprazol
Aripiprazol metaboliseres omfattende i lever via CYP3A4 og CYP2D6. Gjennomsnittlige halveringstider for eliminasjon av aripiprazol er omlag 75 timer hos pasienter som har omfattende metabolisering via CYP2D6, og omlag 146 timer hos pasienter som har dårlig metabolisering via CYP2D6 (1). Generelt kan plasmakonsentrasjoner under referanseområdet skyldes dårlig etterlevelse, hurtig metabolisme i CYP-systemet på grunn av genetiske forhold og/eller interaksjoner, lav dose og/eller lang tid mellom siste dose og prøvetaking (2).

Om glemte tabletter
Ved gjentatt doseringen av et legemiddel (med faste doser og intervaller) vil plasmakonsentrasjonen øke inntil mengden legemiddel som tilføres, tilsvarer mengden legemiddel som elimineres. Vi sier da et plasmakonsentrasjonen av legemidlet har nådd likevektskonsentrasjonen, eller steady state (Css). Halveringstiden i plasma beskriver hvor raskt legemiddelkonsentrasjonen faller. Fordelen med et legemiddel med lang halveringstid er at midlet gjerne kan doseres én gang daglig eller sjeldnere, og at det spiller liten rolle hvis pasienten en gang glemmer sin daglige dose. Ulempen er at det tar lang tid (5 ganger halveringstiden) før man når likevektskonsentrasjonen etter oppstart og etter doseendringer/glemte doser (3). Hvis pasienten glemmer flere doser hver uke, vil plasmakonsentrasjonen legge seg på at lavere steady state nivå enn om pasienten husker å ta alle dosene.

For å illustrere hvordan glemte doser kan påvirke målingene kan vi ta et teoretisk eksempel: Hvis en pasient som har nådd et steady state nivå (for eksempel 400 nmol/L) glemmer å ta aripiprazol i to påfølgende dager vil det rett før dose tredje dag være 72 timer siden forrige dose. Har pasienten en halveringstid på 75 timer vil da pasientens plasmakonsentrasjon av aripiprazol være omtrent halvert (på om lag 200 nmol/L).

I følge klinisk farmakologisk avdeling ved UNN har aripiprazol referanseområde/terapeutisk område på 250-1200 nmol/L (4). Selv om det er satt et referanseområde vil vi påpeke at man har ikke funnet noen sikker sammenheng mellom plasmakonsentrasjon og effekt, og dosen bør primært vurderes ut fra klinikken (5,6). St. Olavs Hospital og Diakonhjemmet sykehus har nylig justert referanseområde til 200-1300 nmol/L (2,7).

Metabolisme av aripiprazol under graviditet
Vi har ikke funnet studier som har undersøkt om metabolismen av aripiprazol endres under graviditet, og det er heller ikke oppgitt informasjon om dette i preparatomtalen.

Som tidligere nevnt metaboliseres aripiprazol i leveren via CYP3A4 og CYP2D6, og enkelte studier har vist at aktiviteten av CYP2D6 og CYP3A4 øker utover i svangerskapet (8,9). Resultatene fra studiene er begrenset av at studiene har få inkluderte pasienter og at det foreligger stor interindividuell variasjon. I tillegg er det brukt markør-legemidler for de ulike leverenzymene, og det er ukjent om resultatene er overførbare til andre legemidler som metaboliseres via de samme enzymsystemene. Den kliniske relevansen av funnene er dermed ikke kjent, men det er en teoretisk mulighet for at enkelte pasienter vil kunne ha en økning i metabolismen av aripiprazol utover i svangerskapet og dermed ville kunne trenge høyere doser for å opprettholde plasmakonsentrasjonen.

Amming
Aripiprazols molekylvekt er 448,4 g/mol (10), og referanseområdet er som tidligere nevnt 250-1200 nmol/L (4). I de kildene vi har funnet er aripiprazolkonsentrasjonene oppgitt i mcg/L. For å lettere kunne relatere disse til terapeutisk område har vi oppgitt verdier omregnet til nmol/L i parentes.

Kasuistikker om aripiprazol og amming
Det foreligger svært begrenset dokumentasjon på aripiprazol og amming, og til nå er det bare publisert 3 kasuistikker (11-13). Den første kasuistikken beskriver en kvinne som 6 måneder postpartum startet med 10 mg aripiprazol med doseøkning til 15 mg daglig etter 4 dager. På behandlingsdag 15 og 16 ble aripiprazolnivået i morsmelk målt til henholdsvis 13 og 14 mcg/L (29,0 og 31,2 nmol/L), noe som ga en beregnet melk:plasma ratio på 0,18 og 0,2 (11). Den andre kasuistikken beskriver en kvinne som tok 15 mg aripiprazol både i og etter graviditeten. Aripiprazol var ikke detekterbar i kolostrum 3 dager postpartum, trolig på grunn av en ukjent interfererende substans. På 27. dag postpartum ble 3 melkeprøver tatt henholdsvis 30 minutt før neste aripiprazoldose (og 24 timer etter forrige dose), og 4 og 10 timer etter dose. Verken aripiprazol eller dens metabolitt var detekterbar (<10 mcg/L (<22,3 nmol/L)) i noen av prøvene. Ut fra en teoretisk maksimalkonsentrasjon av aripiprazol og metabolitten i morsmelken på 10 mcg/L ble melk:plasma ratio beregnet til mindre enn 0,04. Barnets relative dose ble estimert å være mindre enn 0,7 % hos et fullt brysternært barn (12). Ved relative doser over 10 % ansees det generelt at det finnes en reell risiko for farmakologiske effekter hos barnet. Når barnet er sykt eller prematurt eller legemidlet er svært toksisk, bør imidlertid grensen settes lavere (14). Den tredje kasuistikken beskriver en kvinne som brukte aripiprazol 18 mg/dag. Seks dager postpartum var aripiprazolkonsentrasjonen i morsmelken 38,7 mcg/L (86,3 nmol/L). Konsentrasjonen i barnets plasma var 7,6 mcg/L (16,9 nmol/L), men man antar grunn av aripiprazols lange halveringstid at den høye konsentrasjonen også skyltes rester av transplacentalt overført legemiddel (13).

Selv om disse få kasuistikkene tyder på liten overgang til morsmelk anbefaler en anerkjent database at et alternativt legemiddel bør foretrekkes inntil mer data blir tilgjengelig, spesielt ved amming av nyfødte eller premature (15). En annen kilde påpeker i tillegg at aripiprazol har en aktiv metabolitt hvis metabolisme hos spedbarn ikke er undersøkt, og amming kan ikke anbefales på grunn av det (16).

I slike tilfeller hvor det finnes så begrenset dokumentasjon kan vi ikke gi noe konkret råd om amming, og i hvert enkelt pasienttilfelle må en individuell nytte-risiko-vurdering foretas. Tiden etter fødselen er imidlertid en sårbar periode for mange kvinner, hvor det kan være ugunstig å seponere eller bytte antipsykotikum. Ved bruk av antipsykotika generelt er man gjerne i tvil om det er trygt å anbefale amming. I følge Norsk legemiddelhåndbok kan da blandingsernæring, dvs. å gi noe morsmelk og noe morsmelkerstatning, være et alternativ. Dermed vil barnets legemiddeleksponering reduseres, samtidig som det får tilført viktige spesifikke antistoffer og næringsstoffer som bare finnes i morsmelk. I slike tilfeller bør foreldrene få informasjon om hvordan eventuelle legemiddelbivirkninger kan arte seg hos barnet (14). Hvis amming vurderes som tilrådelig kan en mulighet (hvis gjennomførbart i praksis) være tett monitorering av melkekonsentrasjon den første tiden etter fødselen, samt stikkprøver av barnet for å utelukke uakseptabel høye plasmakonsentrasjon.

Konklusjon
Vi har ikke funnet studier som har undersøkt om metabolismen av aripiprazol endres under graviditet, men studier har vist at CYP3A4 og 2D6 som aripiprazol metaboliseres via kan øke under graviditet. Den kliniske betydningen av dette er ikke kjent. Dårlig compliance kan, som spørsmålsstiller også antyder, være en forklaring på lave plasmakonsentrasjoner. Vi kjenner ikke pasientens nøyaktige plasmakonsentrasjon, men referanseområdet er ikke absolutt og dosen bør primært vurderes ut fra klinikken. Under graviditet og amming er det rasjonelt å behandle med laveste effektive dose.

Til nå foreligger det kun tre kasuistikker på bruk av aripiprazol under amming, med svært begrensede/fraværende kinetikk- og bivirkningsdata, og flere kilder fraråder derfor amming ved bruk aripiprazol.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Abilify. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 21.01.2011).
2. http://www.diakonsyk.no/modules/module_123/proxy.asp?D=2&;C=556&I=5255
3. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. G2 Farmakokinetikk og doseringsprinsipper. http://www.legemiddelhandboka.no/ (22.09.2011).
4. http://www.unn.no/laboratoriehaandbok/aripiprazol-article39836-14289.html
5. Mauri MC, Volonteri LS et al. Clinical pharmacokinetics of atypical antipsychotics. A critical review of the relationship between plasma concentrations and clinical response. Clin Pharmacokinet 2007; 46(5): 359-88.
6. Overlege i klinisk farmakologi. Laboratoriemedisin, UNN, pers.medd. 19.09.2011.
7. http://www.helse-midt.no/ftp/stolav/labhandboker/Klinisk_farmakologi/analyser_farma.html
8. Anderson GD. Pregnancy-induced changes in pharmacokinetics: a mechanistic-based approach. Clin Pharmacokinet 2005; 44(10): 989-1008.
9. Anderson GD. Using pharmacokinetics to predict the effects of pregnancy and maternal-infant transfer of drugs during lactation. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2006; 2(6): 947-60.
10. Sweetman SC, editor. Martindale: The complete drug reference. Aripiprazole. http://www.thomsonhc.com (05.09.2011).
11. Schlotterbeck P, Leube D, Kircher T, Hiemke C, Gründer G. Aripiprazole in human milk. Int J Neuropsychopharmacol. 2007 Jun;10(3):433.
12. Lutz UC, Hiemke C, Wiatr G, Farger G, Arand J, Wildgruber D. Aripiprazole in pregnancy and lactation: a case report. J Clin Psychopharmacol. 2010 Apr;30(2):204-5.
13. Watanabe N, Kasahara M, Sugibayashi R, Nakamura T, Nakajima K, Watanabe O, Murashima A. Perinatal use of aripiprazole: a case report. J Clin Psychopharmacol. 2011 Jun;31(3):377-9.
14. Norsk elektronisk legehåndbok. G8 Amming og legemidler. http://www.legehandboka.no/ (22.09.2011).
15. National Library of Medicine (USA). Drugs and Lactation database (LactMed). Aripiprazole. http://toxnet.nlm.nih.gov/lactmed (31.08.2011).
16. Avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset. Läkemedel och amning. Aripiprazol. http://www.janusinfo.se/v/lakemedel-och-amning/ (31.08.2011).