Frågedatum: 2011-11-18

RELIS database 2011; id.nr. 2659, RELIS Nord-Norge

Glimepirid og intrahepatisk kolestase

Fråga: En pasient fikk påvist intrahepatisk kolestase og også utvidelse av utførselsgangen fra pankreas kort tid etter oppstart av glimepirid. Han hadde transaminaser på 1000-tallet, forhøyet ALP, bilirubin og gamma-GT. Legen leste at sulfonylurea i sjeldne tilfeller kan gi intrahepatisk kolestase og ikterus. Glimepirid ble seponert. Transaminasene gikk ned. Pasienten ble senere reinnlagt og det ble satt inn en stent i gallegangene, i følge opplysninger fra sykehuset var en striktur påvist. Pasienten fikk tilbake sin matlyst og er ikke lengre ikterisk. Han venter nå på å få utført en pankreatikoduodenektomi (Whipples), for mistenkt pankreaskreft.

Pasientens fastlege mener at tilstanden kan være en bivirkning av glimepirid, og ikke nødvendigvis pankreaskreft. Hun vil gjerne at kirurgene vurderer dette før de opererer.

Fastlegen ber om å få vite hva som er kjent om denne spesielle bivirkningen av sulfonylurea. Har andre pasienter blitt operert på grunn av dette? Legen lurer også på hva som er årsaken til intrahepatisk kolestase; er det strikturdannelse? Henvendelse fra allmennlege.

Svar: Glimepirid og leverskade
Ifølge preparatomtalen for glimepirid er abnormal leverfunksjon (for eksempel kolestase og ikterus), hepatitt og leversvikt sjeldne bivirkninger (<1:10 000) av glimepirid (1,2). I tillegg er forhøyede leverenzymverdier nevnt som en bivirkning med ukjent frekvens (1).

Ved søk i MEDLINE og EMBASE har vi funnet fem kasuistikker som beskriver leverskade etter bruk av glimepirid (3-7). Vi vil beskrive disse i noe detalj.

En 61-årig kvinne ble innlagt på sykehus med hodepine og svimmelhet, uten feber. Hun hadde brukt glimepirid fire milligram daglig i drøye tre måneder. Hun hadde ASAT 23 ganger høyere enn øvre referansegrense (N), 27 N ALAT (det vil si verdier rundt 1000 på begge), 5 N GT, mens bilirubin var forhøyet og ALP var normal. Ultralyd av lever og galleganger var normal og det var ingen utslag for hepatittvirus eller andre infeksjoner. Leverbiobsi viste blant annet hepatocyttnekrose og inflammasjon, men ingen kolestase. Glimepirid ble seponert med rask forbedring av leververdiene. Én og en halv måned etter seponering var bilirubin, ALAT og GT normale. Forfatterne av kasuistikken tilskrev den akutte hepatitten til bruken av glimepirid (3).

Den andre kasuistikken beskriver en 61-årig mann som ble innlagt på sykehus med status epilepticus. Han hadde brukt glimepirid ett milligram daglig i tre måneder (i tillegg til meprobamat og klonazepam). Ved innleggelse hadde han ikterus som hadde oppstått 15 dager tidligere, men ingen tegn på leversvikt eller portal hypertensjon. Leververdiene viste 10 N ASAT, 4 N ALAT, 36 N GT, 5 N ALP og forhøyet bilirubin. Undersøkelser viste blant annet ikke-dysmorfe galleganger, kolestase, portalt ødem og ingen nekrose. Glimepirid (og meprobamat) ble seponert med rask nedgang i leververdier og normalisering innen tre måneder. Forfatterne av denne kasuistikken tilskrev den akutte kolestatiske hepatitten til glimepirid (4).

Den tredje kasuistikken har vi ikke tilgang til, hverken som abstract eller fulltekst (5).

Den fjerde kasustikken omhandler en 65-årig mann som ble innlagt med ikterus, magesmerter, lys avføring og mørk urin. Han hadde to uker tidligere blitt diagnostisert med diabetes mellitus og startet opp med glimepirid to milligram daglig. Blodprøver viste forhøyet bilirubin,3 N ALP, 5 N GT og 1,3 N ASAT. Ultralyd avdekket en gallestein i den felles gallegangen, som ble fjernet med sfinkerotomi. Leverprøvene fortsatte å være forhøyet, og videre undersøkelser ble gjort, uten resultater. Glimepirid ble seponert, leververdiene normaliserte seg gradvis.Ved restart av glimepirid 40 dager etter innleggelsen økte leververdiene markant. Leverbiopsi viste blant annet akutt hepatitt, nekrose og inflammasjon i portaltrakten. Glimepirid ble seponert og leververdiene ble normalisert én måned senere. Histologiske funn var forenlig med legemiddelindusert hepatotoksisitet med kolestase som hovedfunn (6).

Den femte kasuistikken beskriver en 58-årig mann med diabetes mellitus og kronisk betennelse av galleblæren. Fem måneder etter oppstart av glimepirid tre milligram daglig opplevde han feber, skjelvinger og ikterus. Ved innleggelse var bilirubin, ASAT og ALAT forhøyede. Glimepirid ble erstattet med insulin. Ultralyd viste dilaterte intrahepatiske galleganger, kontrahert galleblære med fortykkede vegger og to lymfeknuter i leverporten. Pankreatisk karsinom eller kolangiomkarsinom ble mistenkt. CT bekreftet tilstedeværelsen av lymfeknutene, mens tumormarkøren CA19-9 var økt, noe som styrket mistanken om karsinom. Imidlertid ble det sett forbedringer i pasientens symptomer og labverdier under sykehusoppholdet. Dette, i tillegg til de radiologiske funnene, talte i mot karsinom, siden kreft ville ført til en progressiv forverring av pasientens tilstand. Fem dager etter innleggelsen var pasienten markant bedre og han ble utskrevet med oppfølging av bilirubin og CA19-9, og med metformin som erstatning for glimepirid. To måneder senere var leververdiene og CA19-9 normalisert mens det ikke ble sett gallegangsdilatasjon og forstørrede lymfeknuter (7).

Andre sulfonylureapreparater og leverskader
Hepatotoksisitet har vært beskrevet med en rekke andre sulfonylureapreparater, blant annet med glibenklamid (8). Glibenklamid er, i likhet med glimepirid, et annengenerasjons sulfonylureapreparat. En kasuistikk beskriver en 55-årig mann som fikk ikterus og leverskade etter én måneds behandling med glibenklamid. Det ble sett bedring to måneder etter seponering, og forverring etter reeksponering (8). En annen kasuistikk omhandler en 64-årig mann som fikk ikterus og kolestase etter fire års behandling med glibenklamid. Leververdiene normaliserte seg åtte uker etter seponering; etter seks måneder var pasienten asymptomatisk. Reeksponering ble ansett som uetisk (9).

Sulfonylureapreparater ble utviklet fra og er strukturelt beslektet med sulfonamidene (ofte kalt sulfapreparater). Også for sulfonamider er det rapportert om hypersensitivitetsreaksjoner og/eller leverskade (10,11).

Legemiddelinduserte leverskader og intrahepatisk kolestase
Legemiddelinduserte leverskader kan være hepatocellulære (cytotoksiske), kolestatiske eller en blanding av cytotoksisk og kolestatisk skade. Mer sjeldent er steatose. Seponering av forårsakende legemiddel fører vanligvis til fullstendig restitusjon, men prognosen er generelt verre hos pasienter med hepatocellulær skade samt ikterus (10). Svært høye verdier av ASAT, ofte over 10 ganger øvre referansegrense, sees ved akutt hepatitt og levercellenekrose. Svært høye verdier av ALAT, 10 – 100 ganger øvre referansegrense, sees ved hepatitt av ulike etiologier. Svært høye verdier av ALP, over 3 ganger øvre referansegrense, sees ved intra- og særlig ved ekstra-hepatisk kolestase (12).

Intrahepatisk kolestase skyldes oppsvelling og tetting i gallekapilærene eller gallegangene i leveren som følge av leversykdom (13,14). Ekstrahepatisk kolestase oppstår ved obstruksjon av de store gallegangene (14). Legemiddelindusert leverskade er sannsynligvis den vanligste årsaken til kolestatisk hepatitt. Ved kolestatisk leverskade kan det ta måneder før ikterus forsvinner. Såkalt kolestatisk (hepatokanalikulær, kolangiolitisk, eller inflammatorisk) kolestase er karakterisert av portal inflammasjon, fremtredende kolestase og hepatocellulær skade. Proliferasjon av gallegangen kan sees. Inntil åtte ganger økning i transferasene sees vanligvis, mens ALP er økt tre til ti ganger. Sulfonylureapreparater er av de legemidlene som kan gi et slikt mønster (10). Ifølge en annen kilde kan kolestatisk ikterus skyldes en allergisk reaksjon/hypersensitivitetsreaskjon mot sulfonylureapreparater (8). For en grundigere gjennomgang av legemiddelinduserte leverskader henvises det til UpToDate (10).

Ifølge NEL er forøvrig pankreaskreft en av differensialdiagnosene for legemiddelindusert leverskade med kolestatisk mønster (15).

Konklusjon
Kolestatisk leverskade med ikterus er en sjelden bivirkning av glimepirid. Leverskade er også sett ved andre sulfonylureapreparater og sulfonamider. På grunnlag av opplysningene i spørsmålet, den tidsmessige relasjonen etter oppstart av glimepirid og tilbakegangen i leververdiene etter seponering, kan en bivirkning av glimepirid i denne aktuelle saken ikke utelukkes. Vi mener at dette bør tas med i vurderingen av pasienten før det gjennomføres reseksjon av pankreas.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Amaryl. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 4. november 2011).
2. Klasco RK, editor. Glimepiride (Drug Evaluation). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (15. november 2011).
3. Dusoleil A, Condat B et al. Glimepiride-induced acute hepatitis. Gastroenterol Clin Biol 1999; 23(10): 1096-7.
4. Sitruk V, Mohib S et al. Acute cholestatic hepatitis induced by glimepiride. Gastroenterol Clin Biol 2000; 24(12): 1233-4.
5. Heurgué A, Bernard-Chabert B et al. Glimepiride-induced acute cholestatic hepatitis. Ann Endocrinol (Paris) 2004; 65(2): 174-5.
6. Chounta A, Zouridakis S et al. Cholestatic liver injury after glimepiride therapy. J Hepatol 2005; 42(6): 944-6.
7. Omar H, Kolla J et al. Glimepiride-induced cholestasis in a man with diabetes mellitus: a case report. J Med Case Reports 2009; 3: 9257-9.
8. Aronson JK, editor. Meyler's side effects of endocrine and metabolic drugs 2009: 446-7.
9. Tholakanahalli VN, Potti A et al. Glibenclamide-induced cholestasis. West J Med 1998; 168(4): 274-277.
10. Larson AM. Drugs and the liver: Patterns of drug-induced liver injury. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 3. februar 2011).
11. RELIS database 2009; spm.nr. 2058, RELIS Nord-Norge
12. Stakkestad JA, Åsberg A (red.). Brukerhåndbok i klinisk kjemi 2004. http://www.uus.no/brukerhandbok/ (16. november 2011).
13. Øyri B. Norsk medisinsk ordbok 2007. 8. utgåva.
14. Rubin E, Farber JL, editors. Pathology 1994; 2nd ed.: 714-7.
15. Norsk elektronisk legehåndbok. Leverskader, medikamentindusert. http://www.legehandboka.no/ (15. november 2011).