Valg av antidepressivum og sovemedisin til gravid i 1.trimester
Fråga: En gravid i 3. svangerskapsmåned har betydelig depresjon og søvnvansker og behandlende psykiater ønsker råd om valg av antidepressiva og sovemedisin. Hun fikk Nozinan (levomepromazin) første døgn etter innleggelse.
Svar: Psykisk sykdom, graviditet og behov for medikamentell behandling Ved psykisk sykdom hos mor kan manglende behandling eller tilbakefall av grunnlidelse i forbindelse med graviditet i seg selv være forbundet med økt risiko for komplikasjoner hos både mor og barn. Ubehandlet psykisk sykdom hos den gravide kan øke risikoen for dårlig ernæringstilstand, samt impulsiv og selvdestruktiv adferd, blant annet med misbruk av rusmidler. Risikoen for preeklampsi, spontanabort, keisersnitt og postpartum depresjon synes å være økt. For barnet øker blant annet risiko for prematuritet, lav fødselsvekt, lavt APGAR skår og innleggelse på nyfødtavdeling. Alvorlig maternal depresjon under graviditet og postpartum er også vist å kunne ha negativ innvirkning på barnets kognitive og sosioemosjonelle utvikling.
Risiko ved ikke å behandle alvorlig depresjon hos mor vil trolig overstige risikoen for fosterskader som følge av legemiddelbruken. Ved mild til moderat depresjon bør ikke-farmakologisk behandling vurderes. Dersom antidepressivum brukes under graviditet bør man tilstrebe bruk av lavest mulig effektive dose, og polyfarmasi bør om mulig unngås. Kvinner som bruker antidepressivum trenger tett oppfølging under svangerskapet, og denne pasientgruppen kan også trenge noe lengre liggetid på sykehuset etter fødsel, både for vurdering av mors psykiske tilstand og for observasjon av barnet med tanke på eventuelle reaksjoner (1).
Valg av antidepressivum
Dersom det er behov for medikamentell behandling av depresjon hos gravide er SSRI førstevalg. Det er etter hvert publisert mange studier hvor man har undersøkt risiko for fosterskader ved bruk av SSRI under graviditet, og det finnes nå data på flere titusentalls SSRI-eksponerte graviditeter.
SSRI og medfødte misdannelser
Legemiddelmyndighetene har advart om mulig økt risiko for medfødte hjertemisdannelser, hovedsakelig ventrikkelseptumdefekter, ved bruk av paroksetin og fluoksetin i 1.trimester, og disse SSRIene bør om mulig unngås i 1.trimester. Studier på hjertemisdannelser ved bruk av SSRI har imidlertid gitt motstridende resultat, og noen studier har ikke vist økt risiko ved bruk av paroksetin og/eller fluoksetin, men derimot ved bruk av sertralin eller citalopram. Også ved analyse på SSRI som gruppe har det vært motstridende resultat. RELIS har tidligere gjennomgått tilgjengelig dokumentasjon, og vår vurdering er at dersom det foreligger en reell økning i risiko for hjertemisdannelser ved bruk av paroksetin og fluoksetin er den absolutte risikoen fortsatt liten. I de studiene man har funnet økt risiko har det dreid seg om en absolutt risikoøkning fra 1 % i den generelle befolkningen til rundt 2 % i SSRI-eksponerte svangerskap. Selv om det per i dag ikke er fullstendig klarlagt kan det ikke utelukkes at en eventuell risikoøkning er en klasseeffekt for SSRIene (2-4).
Enkelte studier har også vist økt risiko for medfødte misdannelser generelt, og noen studier har vist økt risiko for andre spesifikke misdannelser som for eksempel omfalocele, kraniosynostose, anencefalus eller obstruksjon av utløpet til høyre ventrikkel, enten for SSRI som gruppe eller for spesifikke SSRIer. Andre studier har imidlertid ikke kunnet bekreftet disse funnene, og det er derfor vanskelig å trekke noen sikre konklusjoner. Dersom det faktisk er en reell økning i risiko for øvrige misdannelser er den absolutte risikoen svært lav, og det er vanskelig å fremheve enkelte SSRI som sikrere enn andre (1-4).
SSRI og spontanabort, for tidlig fødsel og lav fødselsvekt
Studier på risiko for prematur fødsel, lav fødselsvekt og/eller spontanabort ved bruk av SSRI har gitt motstridende resultater. Noen forfattere påpeker at bruk av SSRI hos gravide kvinner kan være en indikator for økt risiko for prematur fødsel og lav fødselsvekt, uavhengig av om det er en årsakssammenheng eller ikke (1,2,4).
SSRI og neonatale symptomer
Eksponering for SSRI i siste del av graviditeten kan gi neonatale adaptasjonsproblemer, men tilgjengelige data gir ikke grunnlag for å skille mellom individuelle antidepressiva med hensyn til risiko for dette. Hyppigheten av adaptasjonsproblemer varierer, men noen kilder angir at omlag 15-30 % av barna får symptomer. Reaksjonene er som regel milde og forbigående, men kan i noen tilfeller bli mer alvorlige og kreve behandling på nyfødtavdeling. Vanligst er agitasjon/irritabilitet, muskulær hyper- eller hypotoni, hyperrefleksi, døsighet, dieproblemer og gråting, men hypoglykemi, respirasjonsvansker, unormal regulering av kroppstemperatur, oppkast og kramper er også rapportert. Reaksjonene oppstår som oftest i løpet av de første døgnene etter fødselen og forsvinner spontant innen et par uker. I sjeldne tilfeller kan reaksjonene vedvare opptil 4-6 uker. Behandlingen er rent symptomatisk, og det anbefales rolige omgivelser med minimal stimulering for lyd, lys og håndtering. Det er rapportert positiv respons på mor/barn- og hud-til-hudkontakt, samt små, hyppige måltider (1).
SSRI og vedvarende pulmonal hypertensjon
Noen studier har vist en assosiasjon mellom bruk av SSRI og vedvarende pulmonal hypertensjon (PPHN), og da særlig etter eksponering i siste del av svangerskapet. PPHN er en sjelden, men potensielt fatal tilstand som i utgangspunktet forekommer hos 1-2 spedbarn per 1000 levende fødte. Studier har rapportert om 2,4-6,1 ganger økt risiko for PPHN ved bruk av SSRI under svangerskapet. Dokumentasjonen så langt antyder en reell risikoøkning, men den absolutte risikoen er fortsatt liten, maksimalt 6-12 tilfeller per 1000 nyfødte (1,2). I en nylig publisert rapport fra danske legemiddelmyndigheter anslås risikoen for PPHN ved bruk av SSRI til om lag 5 tilfeller per 1000 nyfødte (4).
SSRI og langtidseffekter på sentralnervesystemet
Flertallet av de få studiene på utviklingsforstyrrelser (psykososial og kognitiv utvikling) som er tilgjengelige har ikke vist noen forskjeller mellom SSRI-eksponerte og ikke-eksponerte barn. Disse preliminære funnene må bekreftes av større studier med lengre oppfølgingstid, og det er foreløpig for tidlig å trekke noen sikre konklusjoner angående risiko for langtidseffekter ved prenatal eksponering for SSRI (1,2).
Valg av sovemedisin ved graviditet
Affektive lidelser opptrer ofte sammen med insomni, og depresjon regnes som den vanligste enkeltårsaken til langvarige søvnproblemer. De psykiske symptomene kan oppstå både før og etter insomnisymptomene. Det typiske er at insomniplagene svinger i takt med de psykiske symptomene (5). Adekvat behandling av depresjonen kan dermed trolig redusere behovet for sovemedisin.
Når det gjelder levomepromazin er det begrenset erfaring med bruk hos gravide (6-8), og RELIS vil ikke anbefale denne brukt som sovemedisin hos gravide.
Antihistaminer
Førstegenerasjons antihistaminer virker sederende, og RELIS har anbefalt deksklorfeniramin og prometazin som førstevalg ved behandling av søvnforstyrrelser hos gravide (9). Dokumentasjon på bruk av disse antihistaminene under graviditet er først og fremst assosiert med bruk på indikasjoner som allergi og svangerskapskvalme. Spesifikk dokumentasjon på bruk av deksklorfeniramin hos gravide synes å være noe begrenset, mens dokumentasjonsgrunnlaget for prometazin er betydelig større, og prometazin bør derfor trolig foretrekkes (6,8,9). Blant annet er det i det svenske medisinske fødselsregisteret registrert 16 620 barn hvis mødre oppgir å ha brukt prometazin i tidlig graviditet. Av disse hadde 325 (2,0 %) barn en misdannelsesdiagnose mot 343 forventet sammenlignet med forekomsten i den generelle befolkningen. Ingen spesifikke misdannelser var overrepresentert (6c).
Vi har funnet svært lite dokumentasjon på bruk av alimemazin hos gravide, og alimemazin frarådes spesifikt brukt i 3.trimester på grunn av dets antidopaminerge egenskapene, som er mistenkt å kunne gi nevrologiske bivirkninger hos det nyfødte barnet (6d,9).
Zolpidem
En nylig publisert konsensusrapport fra Storbritannia anbefaler korttidsbehandling med zolpidem dersom sovemedisin er nødvendig hos gravide. Dette begrunnes med at zolpidem er korttidsvirkende og uten antikolinerge bivirkninger. Vi har for øvrig funnet et par nyere studier på bruk av zolpidem hos gravide. Forfatterne av en studie basert på data fra det svenske fødselsregisteret, der 1341 barn var eksponert for z-hypnotika tidlig i svangerskapet (zolpidem: n=603, zopiklon: n=692, zaleplon: n=32) fant ingen økt risiko for misdannelser. Det nevnes imidlertid en mulig assosiasjon med intestinale misdannelser. En populasjonsbasert studie fra Taiwan med 2497 zolpidemeksponerte gravide fant ingen økning i risiko for misdannelser, men økt risiko for lav fødselsvekt, for tidlig fødsel, ”small-for-gestational-age” og keisersnitt hos kvinner som hadde brukt zolpidem under graviditeten (9).
Benzodiazepiner
Det er motstridende data når det gjelder risiko for misdannelser ved bruk av benzodiazepiner tidlig i graviditeten. Noen studier har vist en assosiasjon blant annet med kardiovaskulære misdannelser og leppe-/ganespalte, mens andre studier ikke har kunnet bekrefte dette. Risikoen ved kortvarig bruk av lave doser anses å være liten. Et anerkjent oppslagsverk angir at benzodiazepiner kan brukes til behandling av angst eller søvnforstyrrelser hos gravide når det er sterke indikasjoner for det, med lavest mulig dose og kortest mulig behandlingstid (9,10).
Det er ikke avklart om bruk regelmessig bruk av benzodiazepiner eller z-hypnotika i siste del av graviditeten kan gi varige hjerneskader hos barnet. Mot slutten av svangerskapet kan mors bruk av benzodiazepiner og trolig også z-hypnotika føre til seponeringssymptomer hos det nyfødte barnet, som skjelvinger, irritabilitet, hypertonisitet og diaré/oppkast. Brukt rett før fødselen kan barnet også få det som kalles ”floppy infant syndrome” med hypotoni, hypotermi, pustebesvær, letargi og dieproblemer. Dersom det er nødvendig med bruk av benzodiazepiner under graviditet er oksazepam førstevalg, da den har relativt kort halveringstid og ingen aktive metabolitter (6,9,10).
Konklusjon
Hvis man anser at medikamentell behandling av depresjon og søvnproblemene hos denne pasienten er nødvendig vil sertralin eller citalopram/escitalopram etter vårt syn være aktuelle alternativer. For søvnproblemene vil vi foreslå prometazin, alternativt oksazepam, i lavest mulig dose over kortest mulig tid. Adekvat antidepressiv behandling vil muligens redusere behovet for sovemedisin på sikt.
- Nordmo E, Giverhaug T. SSRI og graviditet. www.relis.no (Publisert: 15.januar 2010)
- RELIS database 2011; spm.nr. 2470, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
- RELIS database 2011; spm.nr. 2376, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
- Lægemiddelstyrelsen. Oversigtsnotat vedrørende SSRI. www.laegemiddelstyrelsen.dk (Publisert: 21.september 2011).
- Bjorvath B, Sivertsen B et al. Insomni ved psykisk lidelse. Tidsskr Nor Legeforen 2009; 129:1766-8.
- Källén K, Winbladh B. Läkemedel och fosterskador. a) Levomepromazin, b) dexklorfeniramin, c) prometazin, d) alimemazin, e) zolpidem, f) zopiklon. http://www.janusinfo.se/gravreg/ (Sist endret: 1. mars 2011).
- Klasco RK (Ed): Teratogenic Information System. Methotrimeprazine. REPRORISK® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (Sist oppdater: Mars 2010).
- Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2011; 9th ed.:390-1, 933, 1219-30.
- RELIS database 2011; spm.nr. 2670, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
- Myhr K. Benzodiazepiner og graviditet. Nor Farmaceu Tidsskr 2010; 118(2): 15.