Lamotrigin og in vitro fertilisering
Fråga: Jeg har en pasient med epilepsi som bruker Lamictal (lamotrigin). Det er kjent at lamotriginnivået går ned i forbindelsen med graviditet, på grunn av interaksjoner med østrogener. Pasienten skal nå få IVF-behandling. Ifølge behandlende klinikk består den medikamentelle behandlingen i:
Progren depot i et ikke angitt tidsrom for å nedregulere hypofysen, deretter
Puregon 125 IE i 10-12 dager, deretter
Ovitrelle for ovulasjonsindikasjon i et ikke angitt tidsrom
Crinone vaginalgel i 3 uker etter tilbakeføring av embryo.
Spørsmål: 1. Må man tilpasse Lamictaldosen i forbindelsen med denne behandlingen, altså før oppnådd graviditet? Hvis ja- hvordan? 2. Når etter oppnådd graviditet må Lamictaldosen økes? Vanligvis tar pasientene jo kontakt når de har positiv graviditetstest.
Svar: Endring i lamotrigins farmakokinetikk ved in vitro fertilisering Vi har ved litteratursøk i Medline og Embase ikke funnet dokumentasjon på in vitro fertilisering hos kvinner som bruker lamotrigin, og produsenten har heller ikke informasjon om dette (1). Vi har også sjekket preparatomtalene (2), flere interaksjonsdatabaser (3-5) samt gjort litteratursøk uten å finne dokumentasjon for spesifikke interaksjoner mellom lamotrigin og de aktuelle fertilitetsstimmulerende legemidlene. Det blir derfor vanskelig å gi noen konkrete råd, men noen teoretiske betraktninger kan gjøres.
Lamotrigin metaboliseres via glukuronidering hovedsakelig av UDP-glukoronyltranserase (UGT) isoenzymet UGT1A4. Østrogen er både substrat og induser av dette isoenzymet, og økte østrogennivå enten som følge av p-pillebruk, hormonsubstitusjon eller graviditet er vist å øke clearance og gi redusert serumkonsentrasjon av lamotrigin. Det er ikke kjent at andre hormoner som progesteron eller hCG (humant koriongonadotropin) gir noen direkte påvirkning på lamotrigins farmakokinetikk (6).
Aktuelle legemidler og innvirkning på østrogennivå
Vi antar at det dreier seg om Procren (leuprorelin) da vi ikke har funnet noe på PROGREN. Leuprorelin (eng: leuprolide) kan brukes i nedreguleringsfasen før in vitro fertilisering, og er en langtidsvirkende GnRH-agonist som potent og reversibelt hemmer gonadotropin-frisettingen (2a). Østradiolnivået vil synke under denne behandlingen, gjerne ned til postmenopausalt nivå. Initialt i behandlingen kan imidlertid østradiolnivået forbigående stige (7-9). Puregon brukes i stimuleringsfasen og er et rekombinant FSH-produkt (2b). Økning i FSH vil være assosiert med økt nivå av østradiol og progesteron. Ovitrelle inneholder rekombinant koriongonadotropin alfa (gonadotropin) (2c), som også stimulerer produksjonen av østradiol og progesteron. Crinone 8 % vaginalgel inneholder progesteron (2d), og antas ikke å ha noen innvirkning på lamotriginkonsentrasjonen.
Ut fra teoretiske betraktninger vil serumkonsentrasjonen av lamotrigin kunne stige under behandlingen med Procren (på grunn av synkende østrogennivå), mens serumkonsentrasjon vil kunne synke under behandling med Puregon og Ovitrelle (på grunn av økende østrogennivå). Grad av endring er imidlertid vanskelig å forutsi på grunn av mange variabler. Vi kjenner heller ikke til hvordan fertilitetsbehandling konkret er tenkt gjennomført hos den aktuelle kvinnen, eller hvor mye svingninger i lamotriginkonsentrasjonen hun kan tolerere før hun får anfall. Lamotrigindosen bør styres etter klinikk og serumkonsentrasjon, og vi anbefaler derfor tett monitorering av lamotriginkonsentrasjonen under fertilitetsbehandlingen. Vi vil foreslå at serumkonsentrasjonen måles før behandlingen begynner. Prøven bør tas 12-24 timer etter siste inntak, og lamotrigindosen bør ikke ha vært endret den siste uken før prøvetakning. Denne konsentrasjonen brukes som referanseverdi for senere målinger. Under fertilitetsbehandlingen bør serumkonsentrasjon av lamotrigin måles regelmessig, helst ukentlig. Lamotrigin har lineær kinetikk, noe som betyr at dersom serumkonsentrasjonen synker med for eksempel 25 % vil en doseøkning på 25 % få serumkonsentrasjonen tilbake til utgangsverdien (10).
Endring i lamotrigins farmakokinetikk under graviditet
Flere studier har vist at lamotrigins clearance kan øke med 65-230 % i løpet av graviditeten, noe som kan føre til betydelig redusert serumkonsentrasjon av lamotrigin og økt risiko for krampeanfall. Doseøkninger vil derfor i mange tilfeller kunne bli nødvendig for å opprettholde terapeutisk effekt. Økningen i clearance anses først og fremst og skyldes østrogenindusert økning i glukuronideringen av lamotrigin. Reimer og medarbeidere ved St. Olavs hospital i Trondheim har imidlertid i en nylig publisert studie påvist betydelig reduksjon i serumkonsentrasjon (gjennomsnittlig reduksjon på 27 %) allerede i 2. svangerskapsmåned, og i følge forfatterne skyldes denne tidlige reduksjonen i lamotrigins clearance trolig økt renal blodgjennomstrømning. Utover i svangerskapet antas også økt distribusjonsvolum å ha en viss betydning (6).
Tilgjengelige data tyder på betydelige interindividuelle forskjeller med hensyn til svangerskapsrelaterte endringer i lamotrigins farmakokinetikk, og det er dermed vanskelig å forutse hvor stor endringen vil være hos den enkelte pasient. Tett terapeutisk legemiddelmonitorering anbefales derfor (6,10). Vi har ikke funnet noen offisielle anbefalinger for hvor hyppig serumkonsentrasjon av lamotrigin bør måles under graviditet og postpartum. Forfatterne av en farmakokinetikkstudie på lamotrigin hos gravide anbefaler serumkonsentrasjonsmålinger forslagsvis minst en gang per måned under graviditeten og en gang per uke postpartum (11).
Produsenten (GlaxoSmithKline) har følgende forslag til monitorering av lamotrigin under graviditet (de presiserer imidlertid at individuelle vurderinger må gjøres (12):
Hvis mulig, mål serumkonsentrasjonen tett opp mot planlagt graviditet. En basisverdi er nyttig for senere vurderinger. Første serumkonsentrasjon måles så snart graviditet er påvist. Mål serumkonsentrasjon hver måned første trimester, dernest en gang hvert trimester (ca hver 12. uke). Behovet for hyppigere konsentrasjonsmålinger må vurderes ut fra den kliniske situasjonen. Klinisk erfaring tyder på at fallet i serumkonsentrasjon er særlig uttalt i perioden fra første til andre trimester.
Øk dosen hvis serumkonsentrasjonen synker med mer enn 30 % eller til under 10 mikromol/l. Øk dosen med 50 mg av gangen. Ny blodprøve tas etter ca. 1 uke, etterfulgt av eventuell videre justering.
Etter fødselen
Etter fødselen synker lamotrigins clearance raskt tilbake til utgangsnivået i løpet av de første 2-3 ukene, og hos pasienter som har økt dosen under graviditeten er det ofte tilrådelig med relativt hurtig dosereduksjon for å redusere risikoen for bivirkninger både hos mor og eventuelt diebarn (6,13). Produsenten har følgende råd for oppfølging postpartum: Hvis doseøkningen under graviditet var på over 50 mg, kan døgndosen gjerne reduseres med 50 mg hver 3.-5. dag etter fødselen inntil dosen er tilbake til utgangsdosen. Første dosereduksjon dagen etter fødselen. Serumkonsentrasjon måles ideelt sett etter hver dosereduksjon. Hos pasienter som er anfallstruet (hatt anfall siste året), kan man vurdere å stanse på en fast døgndose som er 50 mg høyere enn før graviditeten for å sikre seg mot nye anfall etter fødselen. Dette fordi kvinnen i denne fasen er utsatt for andre anfallsprovoserende faktorer som for eksempel søvnmangel.
Disse rådene finnes også i brosjyren ”Praktisk bruk av Lamictal (lamotrigin) under graviditet” som er utarbeidet av Rikshospitalet for GlaxoSmithKline. Brosjyren kan bestilles fra produsenten (14).
Oppsummering
Vi har ikke funnet spesifikk informasjon om IVF-behandling påvirker farmakokinetikken til lamotrigin. Det er imidlertid sannsynlig siden det er kjent at økte østrogennivå i forbindelse med p-pillebruk og graviditet kan redusere serumkonsentrasjonen av lamotrigin. Det er vanskelig å forutse hvor stor endringer vil bli på grunn av mange variabler og stor interindividuell variabilitet. Doseringen styres derfor etter klinikk og serumkonsentrasjonsmålinger, og vi vil foreslå følgende:
-Mål serumkonsentrasjonen av lamotrigin før IVF-behandlingen begynner (referanseverdi for senere målinger) -Ta regelmessige prøver under IVF-behandlingen, helst ukentlig. -Ta ukentlige målinger rett etter at IVF-behandlingen er gjennomført, og gjennom 1.trimester, deretter månedlige prøver. -Tilpass lamotrigindosen ved behov (jfr. rådene i brosjyren fra produsenten). -Følg også rådene fra brosjyren når det gjelder oppfølging i tiden etter fødselen.
Behovet for hyppigere konsentrasjonsmålinger må vurderes ut fra den kliniske situasjonen.
Referenser:- Faglig rådgiver, Medisinsk avdeling, GlaxoSmithKline, pers.medd. 20.november 2011.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Procren, b) Puregon, b) Ovitrelle, c) Crinone. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest: 30.november 2011).
- Baxter K, editor. Stockleys Drug Interactions. http://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 30. november 2011).
- Lægemiddelstyrelsen. Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (Søk: 30. november 2011).
- Spigset O, redaktør. Drug Information Database (DRUID) http://www.interaksjoner.no/ (Søk: 30. november 2011).
- Reimers A, Helde G et al. Lamotrigine and its N2-glucuronide during pregnancy: The significance of renal clearance and estradiol. Epilepsy Res 26. feb 2011 (Epub ahead of print)
- Klasco RK, editor. Leuprolide (Drug Evaluation). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (Lest: 1.desember 2011).
- Lexi-drugs in Lexicomp. Leuprolide. http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 1.desember 2011).
- McEvoy GK, editor. Leuprolilde. The AHFS Drug Information in Lexicomp, http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 1.desember 2011).
- Seksjonsoverlege, Avd. for klinisk farmakologi, St. Olavs Hospital, pers.medd. 5. desember 2011.
- Fotopoulou C, Kretz R et al. Prospectively assessed changes in lamotrigine-concentration in women with epilepsy during pregnancy, lactation and the neonatal period. Epilepsy Res 2009; 85(1): 60-4.
- GlaxoSmithKline. Bruk av Lamictal under graviditet. http://www.gsk.no/lamictal/lamictal-ved-graviditet.html (Sist oppdatert: 2. april 2009)
- Nordmo E, Aronsen L et al. Severe apnea in an infant exposed to lamotrigine in breast milk. Ann Pharmacother 2009; 43(11): 1893-7.
- GlaxoSmithKline. Praktisk bruk av Lamictal (lamotrigin) under graviditet.