Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kan synkoper, synstap, AV-blokk grad III og lav hjertefrekvens være bivirkninger av risperidon eller litium?



Fråga: En 17 år gammel gutt med Asbergers syndrom og bipolar lidelse behandles med Risperdal (risperidon) og Lithionit (litium). Han har hatt flere (nær)synkoper og synstap. Holterregistrering viser episoder med AV-blokk grad III samt lav hjertefrekvens (ned mot 24 slag/minutt) om natten. Legen spør om dette kan være relatert til risperidon eller litium. Det er tatt prøver for måling av plasmakonsentrasjonen av begge legemidlene men analysesvaret foreligger ikke enda. I ettertid kom det frem at ved Holterregistreringen var Risperdal byttet ut med Seroquel (kvetiapin). Legen spør hvordan det forholder seg med kvetiapin og de aktuelle bivirkningene.

Svar: Risperidon
Risperidon er i følge preparatomtalen (SPC) en potent D2-reseptoragonist, som også har høy affinitet til 5HT2- og alfa1-reseptorer. På grunn av den alfablokkerende effekten kan (ortostatisk) hypotensjon forekomme, spesielt initialt og under dosetitrering. Risperidon skal brukes med forsiktighet ved ledningsforstyrrelser. QT-forlengelse er rapportert etter markedsføring. Som for andre antipsykotika bør forsiktighet utvises når risperidon forskrives til pasienter med kjent kardiovaskulær sykdom, familiær QT-forlengelse, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser (hypokalemi, hypomagnesemi), da risikoen for arytmogene effekter kan øke ved samtidig bruk av medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet. Svimmelhet er nevnt blant de vanlige (1/10-1/100) bivirkningene av risperidon, mens mindre vanlige (1/100-1/1000) bivirkninger omfatter atrioventrikulær blokkade (AV-blokk), grenblokk, atrieflimmer, sinusbradykardi, palpitasjoner, tap av bevissthet og synkope. Bradykardi er rapportert ved bruk av depotformulert risperidon (Risperdal Consta) (1). QRS- og QTc-forlengelse rapportert, noen med fatalt utfall (2).

Risperidon metaboliseres hovedsakelig via CYP2D6 i lever, og halveringstiden er angitt til omlag 24 timer (1). Aktiviteten av CYP2D6 varierer fra individ til individ (genetisk polymorfisme) og nedsatt aktivitet medfører økt halveringstid og høyere plasmakonsentrasjon av risperidon.

Det er ikke vist at litium har klinisk relevant effekt på kinetikken til risperidon (1).

Overdosering av risperidon: Generelt har rapporterte tegn og symptomer vært en forsterkning av kjente farmakologiske effekter av risperidon. Disse inkluderer søvnighet og sedasjon, takykardi og hypotensjon, og ekstrapyramidale symptomer. Overdosering har også gitt QT-forlengelse og kramper (1).

Litium
Preparatomtalen angir at det må utvises forsiktighet ved samtidig bruk av litium med høye doser antipsykotika. Blant bivirkningene relatert til litium nevnes blant annet EKG-forandringer (3). En annen kilde angir at inntil 40 % av de som behandles med litium får AV-blokk eller andre ledningsforstyrrelser. Dette angis som relativt benigne endringer, som vanligvis verken krever behandling eller seponering. Sinusbradykardi er rapportert (kasuistikk) (4). Synsforstyrrelser er ett av symptomene ved overdosering av litium (3). Symptomer på toksisitet kan oppstå også i terapeutisk serumkonsentrasjonsområde (4).

Litium elimineres renalt (3). Farmakokinetiske interaksjoner med legemidler som elimineres via lever er derfor lite sannsynlig. Vi minner forøvrig om at NSAIDs, også de som er tilgjengelige uten resept, kan øke serumkonsentrasjonen av litium.

Kvetiapin
Kvetiapin og den aktive metabolitten norkvetiapin har i følge preparatomtalen (SPC) affinitet til 5HT2- og dopamin D1- og D2-reseptorer, og virkningsmekanismen er altså lignende som for risperidon. Ortostatisk hypotensjon, sløret syn og takykardi er vanlige bivirkninger (1/10-1/100) av kvetiapin (5). Forlenget QT-intervall er rapportert også for kvetiapin, og anses som en klasseeffekt av atypiske (nyere) antipsykotika. I følge en kilde kan kvetiapin gi blodtrykksendringer. Hypotensjon, synkope, palpitasjoner rapportert hos < 5 % (6). I en kasuistikk beskrives en pasient med bradykardi og variabel puls. EKG viste sinusbradykardi med normal ledningshastighet og enkelte ekstrasystoler. Bradykardien vedvarte i flere uker under dosereduksjon, men normaliserte seg etter seponering. Ortostatisk hypotensjon forekommer hos 4-7% av voksne kvetiapinbrukere, med størst risiko i perioder med dosetitrering. Synkope er sett hos 2 % av barn/unge (10-17 år, behandlet for schizofreni/bipolar lidelse) i en klinisk studie. Forlenget QT-intervall er rapportert hos pasienter etter markedsføring av preparatet, og særlig ved samtidig bruk av andre legemidler som øker risikoen for dette (7).

Oppsummering
Både risperidon, litium og kvetiapin kan gi ledningsforstyrrelser. AV-blokk er rapportert for risperidon og litium. Generelt vil samtidig bruk av flere legemidler med overlappende bivirkningsprofil øke risikoen for at bivirkningen oppstår. Økt serumkonsentrasjon av legemidlene vil også øke risikoen. Vår vurdering er at de kardiologiske effektene det er snakk om kan være relatert til legemiddelbruken. Plasmakonsentrasjonsmåling vil være til hjelp for å vurdere dette nærmere, men selv om nivåene av legemidlene er normale kan det ikke utelukkes at legemidlene er årsak/bidrar til symptomene.

Doseringen av Risperdal, Lithionit og Seroquel hos den aktuelle pasienten er ikke kjent for RELIS, heller ikke det nøyaktige tidsforløpet. Plasmakonsentrasjonsmålinger vil være nyttig i forhold til å vurdere om legemidlene har bidratt til/forårsaket symptomene hos pasienten. Muligens kunne det her vært aktuelt å testet om pasienten har lav CYP2D6-aktivitet. Vi er ikke kjent med konkret tidspunkt for bytte fra Risperdal til Seroquel, men slik vi har oppfattet hendelsen kan pasienten i teorien ha vært under samtidig påvirkning tre legemidler som alle kan gi hjerterelaterte bivirkninger som beskrevet. Vi oppfordrer spørsmålsstiller til å melde hendelsen som en mistenkt legemiddelbivirkning.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Risperdal. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 24.03.2011).
  2. Klasco RK, editor. Risperidone (Drug Evaluation). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (30.12.2011).
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lithionit. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 29.08.2011).
  4. Klasco RK, editor. Lithium (Drug Evaluation). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (30.12.2011).
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Seroquel. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 22.03.2011).
  6. Lexi-drugs in Lexicomp. Quetiapine. http://www.helsebiblioteket.no/ (dd. måned åååå).
  7. Klasco RK, editor. Quetiapine (Drug Evaluation). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (02.01.2012).