Frågedatum: 2012-02-28

RELIS database 2012; id.nr. 2758, RELIS Nord-Norge

Hurtig nedtrapping av benzodiazepiner

Fråga: Henvendelse fra lege ved avrusningsavdeling: For noen pasienter med benzodiazepinavhengighet planlegges overgang til diazepam og deretter nedtrapping av denne. Legen planlegger hurtig nedtrapping av benzodiazepin (anslagsvis i løpet av 2 uker) mens pasientene er innlagt, og spør om det ved slik hurtig nedtrapping anbefales samtidig behandling med antiepileptika. Vil antiepileptika bare forebygge seponeringskramper eller vil de også kunne dempe andre seponeringssymptomer? Hvor lang tid vil seponeringssymptomer kunne vare, og når er det størst risiko for kramper? En av pasientene det dreier seg om har trolig brukt benzodiazepiner med lang halveringstid (flunitrazepam og klonazepam). En pasient bruker/misbruker også Lyrica (pregabalin) - bør denne trappes ned og i så fall hvordan?

Svar: KONKLUSJON Seponeringssymptomer oppstår ofte innen 2-3 dager etter seponering av korttidsvirkende benzodiazepiner og innen 7-10 dager etter seponering av langtidsvirkende benzodiazepiner. Symptomene varer vanligvis i 1-6 uker, men kan i noen tilfeller vedvare i flere måneder. De individuelle variasjonene er store.

Vi har ikke funnet noen klare anbefalinger om eventuell bruk av antiepileptika ved hurtig nedtrapping av benzodiazepiner. Generelt anbefales sakte nedtrapping av benzodiazepiner for å unngå alvorlige seponeringssymptomer som kramper men også psykoser og delirium. Dersom man i dette tilfellet velger å gjennomføre hurtig nedtrapping, synes det på grunn av kramperisikoen å være rasjonelt å gi antiepileptika. Det er imidlertid noe usikkert hvor god effekt antiepileptika faktisk har, også med hensyn til øvrige seponeringssymptomer, og vi gjør oppmerksom på at en del pasienter kan få til dels alvorlige bivirkninger av karbamazepin.

Pregabalin kan også gi seponeringssymptomer, og bør trappes ned over minimum 1 uke men gjerne over lengre tid.

Benzodiazepiner og seponeringssymptomer - tidsaspekt
Seponeringssymptomer er vanlig hos langtidsbrukere av benzodiazepiner selv ved gradvis nedtrapping. Latenstid før seponeringssymptomene oppstår varierer, og er blant annet avhengig av benzodiazepinets halveringstid. Seponeringssymptomene oppstår ofte innen 2-3 dager etter seponering av korttidsvirkende og innen 7-10 dager etter seponering av langtidsvirkende benzodiazepiner (1). En kilde angir imidlertid at seponeringssymptomer kan oppstå opptil 3 uker etter seponering av langtidsvirkende benzodiazepiner (2). Kortidsvirkende benzodiazepiner har tendens til å gi mer uttalte seponeringssymptomer enn langtidsvirkende (3). Symptomene varer vanligvis i 1-6 uker, men kan i noen tilfeller vedvare i flere måneder (1). En annen kilde angir at seponeringsreaksjoner pleier å forsvinne gradvis i løpet av 3-6 uker (3).

I tillegg til seponeringssymptomer kan pasientene oppleve både gradvis tilbakevendende (”recurrent”) grunnsymptomer, samt ”rebound” symptomer (raskt innsettende men forbigående forsterkning av grunnsymptomene) (4).

Seponeringskramper
Kramper er blant de alvorligste seponeringssymptomene og er rapportert etter bråseponering eller hurtig nedtrapping av benzodiazepiner med kort, medium eller lang halveringstid. Risikoen for seponeringskramper er høyest ved bruk av høye doser over lang tid, men har også vært rapportert etter relativt kortvarig behandling med terapeutiske doser. Tonisk-kloniske kramper er vanligst, og alvorlighetsgraden varierer fra et enkeltanfall til koma og død. I følge en oversiktsartikkel varierer forekomsten av seponeringskramper mellom 2,5 og 4 %, og i noen tilfeller opptil 8 %. De fleste seponeringskrampene kommer når benzodiazepinet er fullstendig eliminert fra kroppen, men kan i noen tilfeller også oppstå tidligere. For eksempel har de fleste krampeanfallene oppstått innen 24 timer etter bråseponering av triazolam, som har en halveringstid på 1-4 timer. For diazepam, som har en halveringstid på 20-70 timer, har latenstiden fra seponering til debut av kramper vært omlag 5 dager, men enkelte krampetilfeller er rapportert helt opp til 49 dager etter seponering. Latenstid før krampedebut er til en viss grad også avhengig av hvor langvarig benzodiazepinbruken har vært, med lengre latenstid ved langvarig bruk (5).

Flere faktorer kan disponere for seponeringskramper, deriblant alkoholmisbruk, insomnia, og bruk av psykotrope legemidler som kan senke krampeterskelen. Ofte, men ikke alltid, ses varselsymptomer før seponeringskrampene oppstår. Dette kan være symptomer som angst, søvnforstyrrelser, mareritt, forvirring, irritabilitet, skjelvinger, depersonalisering, derealisering, hallusinasjoner, rastløshet og svetting. Benzodiazepin-antagonisten flumazenil kan muligens øke risikoen for krampeanfall, trolig ved å motvirke benzodiazepinets antiepileptiske effekt (5).

Bruk av antiepileptika ved seponering av benzodiazepiner
Vi har ikke funnet klare anbefalinger for eller imot bruk av antiepileptika ved nedtrapping av benzodiazepiner. De fleste kildene vi har sjekket anbefaler primært sakte nedtrapping av benzodiazepinet for å unngå alvorlige seponeringssymptomer som kramper og også psykoser og delirium. Det et individuelt hvor langsomt nedtrappingen bør skje, men flere angir at den i mange tilfeller bør strekke seg over flere måneder (3-7). Ved tilstrekkelig sakte nedtrapping vil risikoen for å utløse kramper være liten, og dermed vil det også være lite behov for samtidig behandling med antiepileptika. For pasienter med høydosemisbruk og/eller blandingsmisbruk kan poliklinisk behandling være mindre hensiktsmessig, og flere kilder åpner for hurtigere nedtrapping hos inneliggende pasienter (3,7). Noen kilder angir at man bør vurdere behandling med antiepileptika (karbamazepin eller valproat) ved rask nedtrapping og/eller ved uttalte abstinenser (6-8). Avdeling for rusmedisin på Haukeland sykehus viser til et eksempel på et 10-dagers nedtrappingsregime hvor det angis at valproat kan legges til ved moderat til sterk abstinens (9).

Hensikten med å bruke antiepileptika ved nedtrapping av benzodiazepiner kan være krampeforebygging, behandling av komorbide psykiske lidelser, og muligens en attenuering av seponeringssymptomene. Et par oversiktsartikler viser til dokumentasjonsgrunnlaget for bruk av antiepileptika for å motvirke seponeringssymptomer ved nedtrapping av benzodiazepiner. De konkluderer med at tilgjengelig dokumentasjon tyder på at karbamazepin kan ha en gunstig effekt som tilleggsbehandling ved nedtrapping av benzodiazepiner, blant annet ved å redusere alvorlighetsgraden av seponeringssymptomer. Dokumentasjon for tilsvarende bruk av andre antiepileptika er mangelfull (10,11). Andre kilder angir at dokumentasjon for tilleggsbehandling med antiepileptika ved nedtrapping av benzodiazepiner er sparsom, og anbefaler derfor ikke rutinemessig bruk av slik tilleggsbehandling (2). Etter vår oppfatning er den metodologiske kvaliteten på de fleste studiene om har undersøkt effekten av karbamazepin ved nedtrapping av benzodiazepiner relativt dårlig, og det foreligger også kasuistikker som viser at epilepsilignende anfall kan oppstå på tross av forebyggende behandling med antiepileptika (12). Det gjøres videre oppmerksom på at karbamazepin også er assosiert med til dels alvorlige bivirkninger, deriblant hudreaksjoner, agranulocytose, leukopeni og potensiale for legemiddelinteraksjoner (13).

En nyere studie har vist lovende effekt av okskarbazepin ved nedtrapping av benzodiazepiner i løpet av 11 dager hos pasienter med tidligere mislykkede seponeringsforsøk. Før nedtrappingen brukte pasientene benzodiazepiner i doser tilsvarende 20-300 mg diazepin per dag. Forfatterne angir at ingen av pasientene fikk seponeringssymptomer. Studien er imidlertid liten (bare 10 pasienter), har åpen design og manglende oppfølging av pasientene. Resultatene må derfor bekreftes i større og mer metodologisk robuste studier før man kan trekke sikre konklusjoner vedrørende effekten av slik behandling (13).

Vi har konferert med en overlege på UNN som har betydelig erfaring med avrusning av benzodiazepinavhengige pasienter. Vedkommende anbefaler i utgangspunktet ikke hurtig nedtrapping hos pasienter som har hatt et betydelig forbruk av benzodiazepiner, både på grunn av relativt stor risiko for kramper men også andre alvorlige seponeringssymptomer som psykoser og delirium. Selv bruker ikke overlegen antiepileptika i nedtappingsbehandlingen, i stedet tilstrebes tilstrekkelig langvarig nedtrapping slik at alvorlige seponeringssymptomer unngås. Ved rask nedtrapping mener overlegen at det trolig kan være hensiktsmessig å bruke antiepileptika (forslagsvis karbamazepin eller valproat) med oppstart tidlig i nedtrappingsfasen. Vedkommende var imidlertid usikker på hvor god forebyggende effekt antiepileptika virkelig har, både med hensyn til beskyttelse mot kramper men også med tanke på andre seponeringssymptomer. Erfaringen er at mange pasienter får bivirkninger av karbamazepin (14).

Pregabalin og seponeringsreaksjoner
Pregabalin har vært undersøkt som et behandlingsalternativ ved nedtrapping av benzodiazepiner, og studier har vist tildels lovende resultat (15,16). Et økende datamateriale tyder imidlertid på at pregabalin i seg selv også kan misbrukes, være avhengighetsdannende og gi seponeringssymptomer (17-19). I følge preparatomtalen er det både etter korttids- og langtidsbehandling med pregabalin rapportert om seponeringssymptomer hos enkelte pasienter, med symptomer som insomni, hodepine, kvalme, angst, diaré, influensasyndrom, nervøsitet, depresjon, smerte, kramper, hyperhidrose og svimmelhet. Kramper, herunder status epilepticus og grand mal-anfall, kan forekomme under behandling med pregabalin eller kort tid etter seponering. Det finnes ikke data med hensyn til insidens og alvorlighetsgrad av seponeringssymptomene i forhold til behandlingslengde og dose (17).

Hvis pregabalin må seponeres anbefales det ut fra klinisk praksis at dette gjøres gradvis over minimum 1 uke uavhengig av indikasjon (17). Vi har ikke funnet nærmere anbefalinger om hvordan nedtrappingen av pregabalin bør gjennomføres. En overlege ved UNN angir at ved betydelig avhengighet av pregabalin bør nedtrappingen trolig skje over minst 2-3 uker (14).

1. Aronson JK, editor. Meyler's side effects of drugs 2006; 15th ed.; vol.1: 435.
2. Greller H, Gupta A. Benzodiazepine poisoning and withdrawal. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 2. september 2011).
3. Klasco RK, editor. Benzodiazepine-withdrawal schedule and symptoms (Drug Consult). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (Lest: 20. februar 2012).
4. RELIS database 2007; spm.nr. 2238, RELIS Øst. (www.relis.no/database)
5. Hu X. Benzodiazepine withdrawal seizures and management. J Okla State Med Assoc 2011; 104(2): 62-5.
6. Bjerrum L. Benzodiazepiner: Hvordan reduceres forbruget? Rationell farmakoterapi 2007; (http://www.irf.dk)
7. Ashton H. The diagnosis and management of benzodiazepine dependence. Curr Opin Psychiatry 2005; 18: 249-55.
8. Waal H, Bramness JG. Benzodiazepiner til personer med rusmiddelproblematikk. Tidsskr Nor Legeforen 2010; 130(6): 610-2.
9. Avdeling for rusmedisin, Haukeland Universitetssykehus. Lommerus- Ein guide for helsepersonell til betre behandling av rusmedisinske problemstillingar i sjukehus. 1. utgave, versjon 5 (http://www.helse-bergen.no/omoss/avdelinger/rusmedisin/Sider/lommerus.aspx). (Sist oppdatert: 20. september 2010).
10. Zullino DF, Khazaal Y. Anticonvulsant drugs in the treatment of substance withdrawal. Drugs Today (Barc) 2004; 40(7): 603-19.
11. Pages KP, Ries RK. Use of anticonvulsants in benzodiazepine withdrawal. Am J Addict 1998; 7(3): 198-204.
12. Albiero A, Brigo F et al. Focal nonconvulsive seizures during detoxification for benzodiazepine abuse. Epilepsy Behav 2012; 23(2): 168-70.
13. Croissant B, Grosshans M et al. Oxcarbazepine in rapid benzodiazepine detoxification. Am J Drug Alcohol Abuse 2008; 34: 534-40.
14. Overlege, Rus og spesialpsykiatrisk klinikk, Universitetssykehuset Nord-Norge, pers.medd. 24. februar 2012.
15. Bobes J, Rubio G et al. Pregabalin for the discontinuation of long-term benzodiazepines use: An assessment of its effectiveness in daily clinical practice. Eur Psychiatry 18. februar 2011 (Epub ahead of print).
16. Rubio G, Bobes J et al. Effects of pregabalin on subjective sleep disturbance symptoms during withdrawal from long-term benzodiazepine use. Eur Addict Res 2011; 17(5): 262-70.
17. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lyrica. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 22.11.2011).
18. Nordmo E. Pregabalin og misbruk, avhengighet og seponeringsvansker. www.relis.no (Publisert: 25. januar 2011)
19. Ekbäck AM, Ekstedt B. Missbruk av pregabalin förekommer - mer osäkert hur vanligt. Läkartidningen 2011; 108(32-33): 1501.