Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Risiko for tromboembolisme med tamoksifen kontra GnRH-agonist + aromatasehemmer



Fråga: Antihormonell behandling ved østrogenreseptor positiv brystkreft: Er det økt fare for tromboembolisme ved bruk av tamoksifen kontra GnRH agonist + aromatasehemmer hos premenopausal kvinne?

Svar: Kreft og tromboserisiko Forfatterne av en nylig publisert oversiktsartikkel om trombose og kreft angir at venøs tromboemboli (VTE) er den nest vanligste dødsårsaken hos kreftpasienter. Risikoen for kreftrelatert VTE varierer blant annet med type kreft, kirugi, samt bruk av kjemoterapi og medikamenter. Betydningen av VTE som årsak til tidlig død hos kreftpasienter har aktualisert spørsmålet om profylakse og behandling med antikoagulantia hos disse pasientene. Forfatterne viser også til flere studier som viser økt tromboserisiko ved bruk av tamoksifen, spesielt de to første årene av behandlingen og i kombinasjon med kjemoterapi. Forskning på trombose og kreft fokuserer blant annet på å identifisere høyrisikopasienter med tanke på profylakse. Det er også viktig å identifisere lavrisikopasienter med tanke på å unngå unødvendig antikoagulasjonsbehandling med økt blødningsrisiko til følge (1).

Endokrin behandling av brystkreft
Bruk av legemidler som motvirker østrogen er et alternativ til kirurgisk fjerning av eggstokkene hos kvinner med hormonreseptorpositiv metastaserende brystkreft. Tamoksifen (selektiv østrogenreseptormodulator; SERM) og aromatasehemmere (blokkerer aromatase-enzymet som omdanner androgener til østrogen) er aktuelle alternativer. Hos premenopausale kvinner gir aromatasehemmere økt sekresjon av gonadotropiner på grunn av redusert feedback av østrogen på hypotalamus og hypofysen. Aromatasehemmer er på nåværende tidspunkt kun godkjent til bruk hos postmenopausale kvinner, men er under utprøvning hos premenopausale kvinner i kombinasjon med gonadotropin releasing hormone(GnRH)-agonist (2).

Tamoksifen
Tamoksifen er en østrogenreseptorblokker (antiøstrogen), og i følge preparatomtalen (SPC) er iskemiske cerebrovaskulære hendelser en vanlig bivirkning. Tamoksifen gir økt hyppighet av tromboemboli, spesielt dyp venetrombose (DVT) og pulmonær emboli. Økt risiko for tromboembolier i kombinasjon med cytotoksisk virkende legemidler angis også (3). En annen kilde angir at insidensen for DVT med tamoksifen 20 mg/dag er 0,8 %, sammenlignet med 0,2 % hos pasienter som får placebo. Total insidens for tromboemboli ved bruk av tamoksifen 20 mg/dag angis til 1,7 %, sammenlignet med 0,4 % placebo. Risikoen er økt ved tidligere tromboemboli, samtidig cytostatikabehandling samt alder >50 år. Det angis her at tamoksifen har samme effekt på antikoagulante proteiner som postmenopausalt østrogen hos kvinner som ikke har kreft. Arterielle tromboser er også rapportert med tamoksifen (4).

Enzyminhibitorer (Aromatasehemmere)
Per juli 2012 omfatter denne gruppen substansene anastrozol, letrozol og eksemestan, som alle hemmer aromatse-enzymkomplekset som omdanner androstendion til østron (5-7). Dette er den primære synteseveien til østradiol hos postmenopausale kvinner. I en oversiktsartikkel på effekt og sikkerhet ved bruk av aromatasehemmere angir forfatterne at aromatasehemmere gir mindre plagsomme gynekologiske bivirkninger og færre livstruende komplikasjoner som venøse tromboemboliske episoder og endometriecancer enn tamoksifen. På den andre siden er aromatasehemmere forbundet med tap av bentetthet og har, i motsetning til tamoksifen, en potensielt uheldig effekt på lipider og kardiovaskulær risiko (8).

Preparatomtalen (SPC) angir en noe lavere forekomst av VTE og DVT inkludert lungeemboli med anastrozol i forhold til tamoksifen i en av de mest sentrale sammenlignende kliniske studiene (ATAC-studien) (5). For letrozol er lungeemboli og arteriell trombose angitt som sjeldne (1/1000 - 1/10 000) bivirkninger. Videre angis en lavere forekomst av tromboliske hendelser med letrozol sammenlignet med tamoksifen (6). Eksemestan har også vært sammenlignet med tamoksifen, og i følge preparatomtalen var forekomsten av tromboembolisme lavere med eksemestan enn med tamoksifen i kliniske studier (7).

Det er ikke angitt i preparatomtalene for noen av aromatasehemmerne om forekomsten av tromboser var signifikant forskjellig for aromatasehemmer og tamoksifen. Forekomsten av tromboser hos pasienter som fikk tamoksifen varierte mellom studiene. Studiene gir ikke grunnlag for å rangere anastrozol, letrozol og eksemestan innbyrdes med hensyn til risiko for tromboembolisme.

Godkjent indikasjon for aromatasehemmere er på nåværende tidspunkt brystkreft hos postmenopausale kvinner. Dokumentasjon på effekt og sikkerhet gjelder derfor i all hovedsak postmenopausale kvinner. Som nevnt over pågår det imidlertid studier der man ser på effekten av aromatasehemmer kombinert med GnRH-analog (goserelin) hos premenopausale kvinner. En nylig publisert studie rapporterer resultater etter 24 uker for 185 premenopausale kvinner randomisert til behandling med goserelin + anastrozol eller goserelin + tamoksifen. Tromboembolisme er ikke blant de observerte bivirkningene i studien (9).

Goserelin
Goserelin er den eneste GnRH-analogen i Norge som har brystkreft som godkjent indikasjon. Hos premenopausale kvinner gir aromatasehemmer økt sekresjon av gonadotropiner, på grunn av redusert feedback av østrogen til hypotalamus og hypofysen. Økt gonadotropinsekresjon stimulerer ovariene og dette gir en økning i androgener og aromatase (2). Goserelin er en analog til GnRH fra hypothalamus, som hemmer sekresjon av luteiniserende hormon (LH) slik at nivået av serumøstradiol faller (10).

Vi har ved søk i relevante oppslagsverk (Lexi-Drugs, Micromedex, Meyler's) ikke funnet opplysninger om tromboembolisme som bivirkning av goserelin. I følge preparatomtalen er tilfeller av lungeemboli rapportert som mistenkt bivirkning av goserelin etter markedsføring av legemidlet (10). Bivirkningsdatabasen til Verdens helseorganisasjon (WHO)* inneholder noen få rapporter om embolisme, trombose og venøs trombose (11). I den norske bivirkningsdatabasen finnes kun én rapport på lungeemboli. Denne pasienten hadde også brukt et annet legemiddel som kunne ha bidratt (12).

Forfatterne av en studie på 27 kvinner med endometriose konkluderte med at goserelin 3.6 mg/injeksjon månedlig over en periode på 6 måneder er trygt med hensyn til effekt på hemostatiske risikofaktorer. Serumkonsentrasjonen av østradiol under behandlingen var tilsvarende den hos postmenopausale kvinner (mean, 23.2 pmol/L). Både antitrombin III og protein C-aktivitet økte signifikant (13, abstract).

Konklusjon
Basert på resultater fra studier på postmenopausale kvinner med brystkreft synes det som om aromatasehemmere kan gi mindre risiko for tromboembolisme enn tamoksifen. Aromatasehemmer i kombinasjon med GnRH-agonist hos premenopausale kvinner er imidlertid fortsatt på utprøvningsstadiet, og det foreligger ikke tilstrekkelige data til at det kan trekkes sikre konklusjoner når det gjelder forekomst av tromboembolisme eller andre sikkerhetsaspekter ved behandling av denne pasientgruppen.

Referenser:
  1. Young A, Chapman O et al. Thrombosis and cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol. advance online publication 10 July 2012; doi:10.1038/nrclinonc.2012.106
  2. Ellis M, Hayes DF et al. Systemic treatment for metastatic breast cancer: Endocrine therapy. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 15.12.2011).
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tamoxifen Mylan. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 31.03.2011).
  4. Klasco RK, editor. Tamoxifen (Drug Evaluation). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (06.07.2012).
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Arimidex. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 17.04.2012).
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Femar. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 08.05.2009).
  7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Aromasin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 29.07.2011).
  8. Janni W, Hepp P.Adjuvant aromatase inhibitor therapy: outcomes and safety. Cancer treatment reviews 201; 36: 249-61.
  9. Masuda N, Sagara Y. Neoadjuvant anastrozole versus tamoxifen in patients receiving goserelin for premenopausal breast cancer (STAGE): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet oncol 2012; 13: 345-52.
  10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zoladex. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 16.12.2011).
  11. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 12.07.2012.
  12. Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdatabasen, søk 12.07.2012.
  13. Lindoff C, Petersson F et al. Treatment with a GnRH analogue: effects on hemostatic risk factors for thrombo-embolic disease. Int J Fertil Menopausal Stud 1994; 39(3): 133-9 (Abstract).