Antidepressiva, antipsykotika og QT-tid
Fråga: Mange av medikamentene brukt i psykiatrien kan gi forlenget QTc-tid som uheldig, men sjelden bivirkning. Fins det en rangering av hvilke som gir størst og minst risiko. Hva skal man for eksempel bytte til hvis pasienten har lang QTc-tid? Ønsker svar både når det gjelder antipsykotika og antidepressiva. Spørsmålet er generelt og gjelder mange pasienter.
Svar: Vi har ikke funnet lister som rangerer de ulike antipsykotika (AP) og antidepressiva (AD) med tanke på forlenging av QT-intervallet. Men litteraturen angir noen holdepunkter for hvilke AP og AD som er assosiert med risiko for fenomenet.
QT-tid og risikofaktorer
QT-intervallet måles fra starten av QRS-komplekset og til enden av T-bølgen. QT-intervallet minskes ved økt hjertefrekvens. QTc angir QT-intervallet korrigert for hjertefrekvens. Normalverdi for QTc hos menn er mindre en 430 ms, og hos kvinner mindre enn 450 ms (1).
En oversiktartikkel som omhandler AP og forlenging av QT-intervallet beskriver at QT-tiden kan være forlenget hos psykiatriske pasienter allerede før man initierer behandling med psykofarmaka. God klinisk praksis er derfor å ta baseline EKG, slik at man senere etter initiering av behandling kan relatere eventuelle endringer til legemiddelbruk (2 - vedlagt).
Både AD og AP er assosiert med kardiovaskulære bivirkninger inkludert forlenging av QT-intervallet, som igjen for noen av disse midlene kan gi opphav til arytmier av typen torsades de pointes (TdP) (2). QTc over 500 ms er beskrevet å medføre en forhøyet risiko for TdP (3). Kvinner ser ut til å være mer utsatt enn menn (1,2). Legemiddelindusert TdP er angitt som en mulig årsak til plutselig død hos pasienter med psykiske lidelser (2).
Ved normaldosering av psykofarmaka er risikoen for forlenget QT-tid generelt lav. Ved høye serumnivåer av legemidlene og ved intoksikasjoner er risikoen langt større (1). Andre risikofaktorer for legemiddelindusert QT forlenging inkluderer: alder, genetisk disposisjon, hjertesykdom (bradykardi, svikt), hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalsemi, kombinasjonsbehandling med legemidler som hver for seg øker QT-tiden, nedsatt eliminasjon av legemidler (spesielt CYP 2D6) og samtidig bruk av legemidler som hemmer CYP 3A4 (1,2). En nylig publisert studie problematiserer at evaluering av QT-intervallet normalt foregår på dagtid, og ikke i løpet av hele døgnet, og dermed tar man ikke høyde for variasjoner i cirkadianrytmen. Studien viser også at gjennomsnittlig forskjell i QT-tid for risperidon er signifikant forskjellig fra dag til natt (4).
Rangering av AP og AD og risiko for QT-forlenging
Det finnes en egen nettside som beskriver forlenging av QT-intervall og risikoen for TdP (5). Nettsiden opererer med en tredeling av risiko: 1) legemidler med risiko (AP: klorpromazin, haloperidol; AD: citalopram), 2) legemidler med mulig risiko (AP: klozapin, paliperidon, kvetiapin, risperidon, sertindol, ziprasidon; AD: escitalopram, venlafaksin) og 3) legemidler med risiko under visse forutsetninger som for eksempel overdosering (AP: amisulprid; AD: amitriptylin, klomipramin, doksepin, fluoksetin, nortriptylin, paroksetin, sertralin, trimipramin). Det fremkommer ikke av nettsiden hvordan man har foretatt denne rangeringen, men gruppen er bredt sammensatt av medisinske eksperter i hovedsak fra Nord-Amerika og Europa. Siden har en funksjon hvor man klikker på det aktuelle legemidlet så genereres et søk i PubMed som omhandler QT-tid (5).
I den norske bivirkningsdatabase (spontanrapportering etter markedsføringstillatelse) er QT forlenging rapportert for AP: sertindol, olanzapin, haloperidol, risperidon og ziprasidon, og for AD: citalopram, sertralin, paroksetin og venlafaksin (6).
I en studie gjengitt i en norsk oversiktsartikkel ble eksperter spurt om hvilke legemidler de ville ta baseline EKG på før oppstart. Over halvparten av de spurte ville foretatt EKG før oppstart med ziprasidon, mens 40-49 % ville tatt EKG før oppstart med klorpromazin, haloperidol, olanzapin og risperidon. For AD ville 40-49 % foretatt EKG før oppstart med amitriptylin, sertralin og venlafaksin (6).
En meta-analyse av syv andregenerasjons AP (amisulpride, aripiprazol, olanzapin, kvetiapin, risperidon, sertindol og ziprasidon) viser at aripiprazol hadde en signifikant mindre forandring i korrigert QT-tid sammeliknet med de andre AP. Det eneste medikamentet som var assosiert med en forlenging av QT-tiden var sertindol (7).
Strategier ved forlenget QT-tid
Dersom pasienten har fått påvist lang QT-tid er det to alternative strategier forutsatt at det er forenlig med behandlingen av den psykiske lidelsen. Den ene er å bytte til et annet legemiddel med lavere risiko for QT forlenging, og den andre er å nedjustere dosen.
Konklusjon
Forlenget QT-tid er en sjelden bivirkning av AD og AP. Vi har ikke funnet en klar rangering av de ulike AD eller AP med hensyn til risiko for QT forlenging. En kilde angir imidlertid at klorpromazin, haloperidol og citalopram er forbundet med økt risiko, mens andre AD og AP enten gir en mulig økt risiko eller gir økt risiko ved høye doser eller overdosering. I en meta-analyse av syv andregenerasjons AP ble sertindol, som eneste legemiddel, assosiert med en forhøyet risiko for forlenget QT-tid.
Siden risikoen for økt QT-tid kan være doseavhengig er det viktig å være oppmerksom på individuelle forskjeller i CYP-aktivitet, samt interaksjoner mellom legemidler som metaboliseres via samme CYP-isoenzymer. Oppmerksomhet bør også utvises når man kombinerer flere AD og/eller AP som er kjent å forlenge QT-tiden.
Referenser:- Bathen J, Spigset O. Lang QT-tid som bivirkning - risiko for fatale arytmier. Tidsskr Nor Lægeforen 200;120:3432-4.
- Stöllberger C, Huber JO et al. Antipsychotic drugs and QT prolongation. Int Clin Psychopharmacol 2005;20:243-51.
- Medsafe. Drug-induced QT prolongation and Torsades de Pointes - the facts. http://www.medsafe.govt.nz/ (17. juli 2012).
- Watanabe J, Suzuki Y. Increased risk of antipsychotic-related QT prolongation during nighttime. J Clin Psychopharmacol 2012;32:18-22.
- http://www.qtdrugs.org/
- Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdatabasen, søk 18.07.2012.
- Thorsen PJ, Berg A et al. Risikofaktor for brå hjertedød ved lang QT-syndrom. Tidsskr Nor Lægeforen 2006;126:2515-9
- Chung AK, Chua S. Effects on prolongation of Bazett's corrected QT interval of seven second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a meta-analysis. J Psychopharmacology 2011;25:646-66.