Leverbivirkninger av lidokain og bupivakain
Fråga: Jeg har hatt en pasient som i to omganger har hatt en betydelig hepatitt med ikterus etter injeksjon av lokalanestetika av amidtypen; første gang lidokain, andre gang bupivakain. Er dette en kjent eller sannsynlig bivirkning/allergi? Pasienten det gjelder er nå fullt restituert uten at behandling ble gitt. Henvendelse fra lege.
Svar: Leverbivirkninger av lidokain og bupivakain
Vi har søkt i preparatomtalene, anerkjente oppslagsverk om bivirkninger og databasene PubMed og MEDLINE.
Vi har funnet én enkelt rapport om leverskade assosiert med bruk av lidokain. Leverenzymene normaliserte seg etter seponering (1).
Tre kasuistikker beskriver kolestase assosiert med interpleural administrering av bupivakain i kombinasjon med adrenalin. I alle tre tilfellene ble det sett forhøyede leverenzymer, og ikterus ble sett hos to av pasientene. Én av pasientene fikk også lidokain som en engangsdose i tiden før leversymptomene inntrådte. I alle tilfellene normaliserte tilstanden seg etter seponering av bupivakain/adrenalin. Artikkelforfatterne oppfattet dette som legemiddelindusert toksisk kolestase (2).
På grunnlag av ovennevnte kasuistikker har det blitt gjennomført en mindre, delvis blindet randomisert-kontrollert studie som spesifikt undersøkte leverbivirkninger som følge av ulike administrasjonsmåter av bupivakain. Det ble ikke sett kolestase som følge av administrering av bupivakain, verken ved administrasjon direkte på leverens overflate gjennom laparoskopi, eller høyresidig interkostal eller interpleural blokade. Artikkelforfatterne kommenterer at det i kasuistikkene var benyttet bupivakain med adrenalin, hvor adrenalin i seg selv eller hjelpestoffet natriumpyrosulfitt kan ha forårsaket kolestase ved applikasjon nær leverens overflate. I tillegg påpeker de at det i ett av tilfellene var gitt lidokain før leverbivirkningen oppstod. De konkluderer derfor at det er veldig lite sannsynlig at kolestase hos kirurgi- eller smertepasienter er forårsaket av bupivakain (3).
Etter dette er det publisert fire kasuistikker om leverskade assosiert med epidural blokade med bupivakain. Felles for alle tilfellene er at det ble sett forhøyede leverenzymer. Etter at bupivakaininfusjonene ble stoppet gikk leverenzymene tilbake til det normale i løpet av noen uker. I alle fire tilfellene ble bupivakain byttet med lidokain og det ble ikke sett levertoksisitet assosiert med lidokain. Artikkelforfatterne oppfattet tilfellene som legemiddelindusert leverskade forårsaket av bupivakain. Tre av pasientene hadde funn forenlige med hypersensitivitetsreaksjoner, mens det siste tilfellet ble vurdert som en direkte skade forårsaket av metabolisme (4).
I Verdens helseorganisasjons (WHO) bivirkningsdatabase er det et titalls rapporter om hepatitt og ikterus assosiert med både lidokain og bupivakain, og rapporterte leverbivirkninger totalt sett er ganske likt fordelt mellom lidokain og bupivakain (5*).
Legemiddelinduserte leverskader
Legemiddelinduserte leverskader kan være hepatocellulære (cytotoksiske), kolestatiske eller en blanding av cytotoksisk og kolestatisk skade. Mer sjeldent er steatose. Seponering av forårsakende legemiddel fører vanligvis til fullstendig restitusjon, men prognosen er generelt verre hos pasienter med hepatocellulær skade samt ikterus (6).
Diagnostikk av legemiddelinduserte leverskader er vanskelig. Det finnes ikke én enkelt test som kan fastlå kausaliteten mellom mistenkt legemiddel og leverskade. Diagnostiske aspekter som bør vurderes er den tidsmessige sammenhengen, sykehistorien, laboratorieprøver (ASAT og ALP og forholdet mellom disse, bilirubin med flere), effekt av seponering/reeksponering, tilstedeværelse av andre risikofaktorer (blant annet bruk av alkohol og andre legemidler) og eksklusjon av andre sykdommer (ved virologiske, serologiske og radiologiske prøver). Bruk av leverbiopsi i diagnostiseringen er omstridt, siden ingen histologiske funn utvetydig kan fastslå diagnosen (6).
Konklusjon
Vi har kun funnet én rapport om leverbivirkninger assosiert med lidokain, og dette fremstår derfor som en veldig sjelden bivirkning. For bupivakain har vi funnet syv kasuistikker som beskriver leverbivirkninger assosiert med bupivakain, men også en randomisert-kontrollert studie som ikke fant en slik sammenheng. En bivirkning som følge av både lidokain og bupivakain i dette konkrete tilfellet kan ikke utelukkes. RELIS oppfordrer til at dette meldes som en mistenkt legemiddelbivirkning.
*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.
Referenser:- Aronson JK, editor. Meylers side effects of drugs used in anesthesia 2009: 161.
- Billstrom R, Blomberg HM. Cholestasis after interpleural bupivacaine for chronic upper limb pain. Anesth Analg 1993; 76(5): 1158-9.
- Wulf H, Leger R et al. Cholestasis as a side effect of bupivacaine? Reg Anesth Pain Med 1998; 23(3): 278-82.
- Yokoyama M, Ohashi I et al. Drug-induced liver disease during continuous epidural block with bupivacaine. Anesthesiology 2001; 95(1): 259-61.
- Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 3. oktober 2012.
- RELIS database 2012; spm.nr. 2914, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)