Frågedatum: 2013-01-28

RELIS database 2013; id.nr. 3014, RELIS Nord-Norge

Vitamin D3 mot kreft: effekt og sikkerhet

Fråga: Henvendelse fra lege: Det dreier seg om en pasient med neuroendokrin tumor i binyrebarken. Pasienten er operert og har nylig startet med cellegift: mitotan (Lysodren) tabletter og EDP-kurer (etoposid, doksorubicin og cisplatin). Hun har lest at store doser D-vitamin kan være bra for henne, at kuren skal virke bedre og immunforsvaret skal bedres. Hun har kjøpt dette produktet fra England: Vitamin D3 5,000 IU, highest potency Vitamin D. Healthy origins Pittsburg, PA 15241.

Spørsmål: 1. Har det slik effekt? 2. Har dette farlige bivirkninger for henne?

Svar: Tilgjengelige data er motstridende og det er omdiskutert hvorvidt D-vitaminmangel kan disponere for utvikling av kreft eller bedre prognosen. Det samme gjelder hvorvidt tilskudd av D-vitamin kan bedre utfallet av kreftsykdom (1-9). Problemstillingen er omtalt i en rekke artikler publisert de siste årene, og informasjonen nedenfor er basert på et utvalg nyere oversiktsartikler på temaet. Nyere data som ikke er omtalt i oversiktsartiklene er av kapasitetshensyn ikke tatt med.

1. EFFEKT
Eksperimentelle data Prekliniske studier har vist at høye doser D-vitamin eller D-vitamin analoger kan hemme tilnærmet alle trinn i karsinogenesen, både gjennom antiproliferative, apoptotiske, prodifferensierende og antiangiogenetiske egenskaper (2-5,8,9). Eksperimentelle studier har også vist at kalsitriol (aktiv metabolitt av vitamin D3) kan potensere antitumoreffekten av en rekke cytostatika, inkludert cisplatin, karboplatin, doksorubicin, 5-fluorouracil, cytarabin, hydroksyurea, gemcitabin, paklitaksel, og doksetaksel (2,3).

Humane data - sammenheng mellom D-vitaminstatus, kreftinsidens og prognose
Serumkonsentrasjon av 25-hydroksyvitamin D (25(OH) D) er den beste parameteren på vitamin-D status, men det er uenighet om hva som er grenseverdien for mangeltilstand og hva som er optimal serumkonsentrasjon. Noen kilder viser til at det trolig foreligger mangel (deficiency) når serumkonsentrasjonen er lavere enn 30 nmol/L, lavt nivå (insufficiency) i området 30-50 nmol/L, mens adekvat serumkonsentrasjon trolig er i området 50-125 nmol/L. Andre angir mangeltilstand ved serumkonsentrasjon under 50 nmol/L, og adekvat serumkonsentrasjon i området 75-200 nmol/L. Det er uavklart hva som er optimal serumkonsentrasjon i forhold til å eventuelt motvirke kreft (5-8).

Flere epidemiologiske studier har vist sammenheng mellom kreftinsidens og D-vitaminstatus, med høyest kreftinsidens ved lavt 25(OH) D-nivå. Dokumentasjonen er imidlertid noe motstridende og varierer også mellom ulike kreftformer. Dokumentasjon for en slik sammenheng er sterkest for kolorektal kreft (3,8).

Når det gjelder kreftprognose er det nylig publisert en oversiktsartikkel på assosiasjon mellom vitamin D-nivå og mortalitet (8). Forfatterne har undersøkt både på kreftrelatert mortalitet i den generelle befolkningen og hos pasienter med påvist kreft ved studiestart:

Kreftmortalitet i den generelle befolkningen
Forfatterne identifiserte 9 studier på sammenheng mellom 25(OH) D-nivå og kreftmortalitet i den generelle befolkningen, altså personer som i utgangspunktet ikke hadde påvist kreft. Av disse viste 4 studier ingen sammenheng mellom 25(OH) D-nivå og kreftmortalitet, mens 3 studier viste signifikant økning i fatal kreft ved lavt 25(OH) D–nivå. I én studie hadde derimot menn med lavt 25(OH) D–nivå (< 50 nmol/L) redusert kreftmortalitet, og i en annen studie var assosiasjonen mellom D-vitaminstatus og kreftmortalitet U-formet, med økt mortalitet både ved lavt og høyt 25(OH) D-nivå. Forfatterne konkluderer med at tilgjengelige studier på vitamin D-status og kreftmortalitet i den generelle befolkningen er motstridende, og dataene gir ikke grunnlag for å trekke noen konklusjon om eventuell nytte av vitamin D-tilskudd (8).

Kreftmortalitet hos pasienter med påvist kreft
Av 20 studier som undersøkte assosiasjonen mellom 25(OH) D-nivå og kreftmortalitet hos kreftpasienter viste de fleste en signifikant økt eller ikke-signifikant trend for økt mortalitet ved lavt 25(OH) D-nivå. Noen studier viste ingen assosiasjon mellom 25(OH) D-nivå og kreftmortalitet, men det var ingen studier som viste at høyt 25(OH) D-nivå hadde en negativ innvirkning på mortalitet. Når det gjelder spesifikke kreftformer er dokumentasjonen best for kolorektal kreft. For andre kreftformer er dokumentasjonen mer sparsom og/eller motstridende. Selv om tilgjengelige data tyder på økt kreftmortalitet ved lavt 25(OH) D-nivå, er det for tidlig å trekke sikre konklusjoner om hvorvidt denne sammenhengen er kausal eller ikke (8).

Humane data - terapeutisk nytte av D-vitamintilskudd
Det foreligger også studier som har undersøkt effekten av D-vitamintilskudd som forebyggende mot kreft og for å bedre prognosen, men på tross av lovende resultater fra grunnforskning og epidemiologiske studier er den kliniske nytten av D-vitamin tilskudd i denne sammenheng uavklart.

I The Womens`s Health Initiative (WHI) studien, en randomisert kontrollert studie hvor om lag 36 000 postmenopausale kvinner enten fikk 400 IE vitamin D3 pluss kalsium eller placebo, var det ingen reduksjon i kreftinsidens eller mortalitet. Vitamin D-dosen var imidlertid lav og pasientene i behandlingsgruppen hadde dårlig compliance. Reanalyse av dataene med utelatelse av pasienter som tok tilskudd av vitamin D og kalsium før studiestart avdekket imidlertid redusert risiko for kreft i intervensjonsgruppen. Resultater fra reanalyse av spesifikke subgrupper bør imidlertid tolkes med forsiktighet. En annen randomisert kontrollert studie med 1179 postmenopausale kvinner viste 60-77 % reduksjon i relativ risiko for å utvikle kreft hos kvinner som fikk 1100 IE vitamin D3 sammen med kalsium sammenlignet med kvinner som fikk placebo (8). Det foreligger også andre studier med tildels motstridende resultater på sammenheng mellom vitamin D-tilskudd og kreftrisiko (5,6,9).

De fleste kliniske studiene av vitamin D-tilskudd hos kreftpasienter er gjennomført med kalsitriol, og hovedsakelig hos pasienter med prostatakreft (5). En oversiktsartikkel fra 2011 viser til totalt tre randomiserte studier som har undersøkt effekten av vitamin D- tilskudd på kreftprognose, hvorav alle tre på prostatakreft. I alle studiene ble vitamin D-tilskudd brukt sammen med cytostatika (doksetaksel). Vitamin D-tilskudd ble gitt i form av en syntetisk D-vitaminanalog (dokserkalsiferol) i én studie, og høydose aktivert D-vitamin (kalsitriol) i de to andre studiene. Studiene ga motstridende resultater, og meta-analyse av disse studiene viste ingen effekt på overlevelse. Forfatterne konkluderer med at det er nødvendig med flere studier, og at tilgjengelige data ikke gir grunnlag for rutinemessig forskrivning av D-vitamintilskudd til kreftpasienter (1).

Flere forfattere poengterer at manglende dokumentasjon for klinisk effekt av D-vitamintilskudd ved kreft kan skyldes at tilgjengelige studier ikke har vært metodologisk adekvate til å påvise en slik effekt, og at man så langt ikke har identifisert hva som er optimal dose av D-vitamin i denne sammenheng. Basert på grunnforskningen er det trolig nødvendig med relativt høye doser, noe som kan være problematisk med tanke på risiko for bivirkning i form av hyperkalsemi (2-4). Det forsøkes derfor å utvikle ulike typer D-vitaminanaloger som fortsatt har antitumoreffekt men mindre potensial for å indusere hyperkalsemi (3,5). Det pågår for tiden også flere studier av effekten av vitamin D3-tilskudd for å forebygge og behandle kreft (9).

2. SIKKERHET
Høye doser D-vitamin kan gi hyperkalsemi og eventuelt hyperfosfatemi, som kan føre til mineralisering av ulike vev. Symptomer på vitamin D-toksisitet er hodepine, kvalme, oppkast, diaré, anoreksi, vekttap, polyuri og polydipsi. Det er vanskelig å gi en klar grense for tolererbar dose, da noen pasienter ser ut til å tåle svært høye doser mens andre har fått symptomer ved lavere doser. D-vitamintoksisitet angis imidlertid å være sjelden. Pasienter med visse tilstander, som sarkoidose og tuberkulose, samt pasienter behandlet med tiazider er spesielt følsom for D-vitamintoksisitet (7).

Toksisitet basert på inntatt dose
Generelt anbefalt daglig inntak (recommended daily allowence, RDA) av D-vitamin er 600 IE hos voksne og 800 IE hos personer over 70 år. Mange pasienter trenger imidlertid høyere doser for å oppnå tiltrekkelig 25(OH) D-nivå. De fleste rapportene tyder på at toksisitet oppstår ved doser mellom 10 000 IE og 40 000 IE per dag. ”No observed adverse effect level” (NOAEL) er satt til 10 000 IE/dag, mens øvre toleransenivå (”tolerable upper intake level”, UL) er satt mer konservativt til 4000 IE/dag (6,7). Noen pasienter med D-vitaminmangel vil kunne trenge høyere doser enn 4000 IE/dag, men bør da følges opp med serumkonsentrasjonsmåling av 25(OH) D og kalsium (7). Når det gjelder bruk av aktivert D-vitamin, kalsitriol, viser en kilde til god toleranse ved intermitterende bruk av relativt høye doser (5).

Toksisitet basert på serumkonsentrasjon
Som en tommelfingerregel vil inntak av 40 IE vitamin D3 øke serumkonsentrasjon av 25(OH) D med 1 nmol/L. Dette er et grovt estimat og doseresponsforholdet er avhengig av flere faktorer, blant annet utgangskonsentrasjonen av vitamin D og kroppsvekt. Overvektige pasienter trenger trolig høyere doser enn tynne pasienter (7).

Som tidligere nevnt antas adekvat serumkonsentrasjon av 25(OH) D å være i området 50-200 nmol/L, men grensene er omdiskutert. Hyperkalsemi kan oppstå ved 25(OH) D-nivå > 375-500 nmol/L. Flere studier har vist at inntak av vitamin D i doser på 4000 IE/dag har vært godt tolerert og gitt 25(OH) D-nivå i området 75-160 nmol/L. En kilde har satt NOAEL for 25(OH) D-nivå for friske voksne til 220 nmol/L, men i følge det amerikanske Institute of Medicine bør klinikere vurdere risikoen for bivirkninger ved serumkonsentrasjoner over 125 nmol/L. Det er imidlertid ikke godt dokumentert at serumkonsentrasjon over 125 nmol/L gir bivirkninger, og høyere nivå er som sagt godt tolerert i flere studier (7).

Vi har ikke funnet dokumentasjon for effekt eller sikkerhet av vitamin D-tilskudd ved den spesifikke kreftformen som den aktuelle pasienten har (neuroendokrin tumor i binyrebarken). Vi har derimot funnet en kasuistikk som beskriver alvorlig refraktær hyperkalsemi hos en pasient med denne kreftformen, trolig forårsaket av selve kreftsykdommen (10). Det er ukjent for oss hvor vanlig det er at dette oppstår hos pasienter med denne kreftformen, men hvis den aktuelle pasienten vurderes å ha økt risiko for dette vil toleransen ovenfor D-vitamintilskudd trolig være redusert.

KONKLUSJON
Prekliniske studier har vist at vitamin D kan ha både antitumoreffekt og potensere effekten av cytostatika. Resultater fra epidemiologiske studier har vært noe motstridende, men flere studier har vist økt kreftinsidens og kreftmortalitet ved lavt 25(OH) D-nivå. Det er imidlertid uavklart om denne sammenhengen er kausal. Den kliniske nytten av tilskudd av D-vitamin i denne sammenheng er også uavklart, og det er foreligger ingen klare anbefalinger om bruk av vitamin D i forebygging eller behandling av kreft. Det kan ikke utelukkes at manglende dokumentasjon for klinisk effekt av vitamin D-tilskudd kan skyldes at tilgjengelige studier ikke har vært metodologisk gode nok, samt at man ikke vet hva som eventuelt er optimale doser av D-vitamin eller D-vitaminanaloger på denne indikasjonen. Det pågår flere studier som kan bidra til å avklare dette.

Doseringen av vitamin D er begrenset av risiko for hyperkalsemi ved høye doser. Daglige doser av vitamin D3 opptil 4000 IE anses å være trygt, men større doser har også vært godt tolerert. Ved bruk av høye doser bør pasienter følges opp med måling av serumkonsentrasjon av 25(OH) D og kalsium.

Vi har ikke funnet dokumentasjon for effekt eller sikkerhet ved tilskudd av høydose vitamin D hos pasienter med neuroendokrin tumor i binyrebarken.

1. Buttigliero C, Monagheddu C et al. Prognostic role of vitamin D status and efficacy of vitamin D supplementation in cancer patients: a systematic review. Oncologist 2011; 16(9): 1215-27.
2. Ma Y, Trump DL et al. Vitamin D in combination cancer treatment. J Cancer 2010; 1: 101-7.
3. Krishnan AV, Trump DL et al. The role of vitamin D in cancer prevention and treatment. Endocrinol Metab Clin North Am 2010; 39(2): 401-18.
4. Chiang KC, Chen TC. The anti-cancer actions of vitamin D. Anticancer Agents Med Chem 2013; 13: 126-39.
5. Woloszynska-Read A, Johnson CS et al. Vitamin D and cancer: clinical aspects. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011; 25(4): 605-15.
6. Haines ST, Park SK. Vitamin D supplementation: what's known, what to do, and what's needed. Pharmacotherapy 2012; 32(4): 354-82.
7. Zittermann A, Prokop S et al. Safety issues of vitamin D supplementation. Anticancer Agents Med Chem 12. oktober 2012 (Epub ahead of print).
8. Pilz S, Kienreich K et al. Vitamin D and cancer mortality: systematic review of prospective epidemiological studies. Anticancer Agents Med Chem 2013; 13: 107-17.
9. Lazzeroni M, Serrano D et al. Vitamin D supplementation and cancer: review of randomized controlled trials. Anticancer Agents Med Chem 12. oktober 2012 (Epub ahead of print).
10. Van den Eynden GG, Neyret A et al. PTHrP, calcitonin and calcitriol in a case of severe, protracted and refractory hypercalcemia due to a pancreatic neuroendocrine tumor. Bone 2007; 40(4): 1166-71.